Waleo 3 : Déclarations d'intention (PDF) - Recherche et Technologie

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Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BONEMIME Titre : Nouveaux biomatériaux à base d’hydroxyapatite pour le revêtement de prothèses orthopédiques. Durée : 48 mois Promoteur : Rony Snyders, Université de Mons-Hainaut Coord. scient. : Rony Snyders (065373855) Partenaire n˚1 : Prof. Rony Snyders Laboratoire de Chimie Inorganique et Analytique Université de Mons-Hainaut Partenaire n˚2 : Prof. Pascal Damman Influx Université de Mons-Hainaut Partenaire n˚3 : Prof. Yves Henrotin Bone and Cartilage Research Unit Université de Liège Partenaire n˚4 : Francis Cambier Inisma Parrain n˚1 : Bone Therapeutics Enrico Bastianelli Résumé Vu le vieillissement de la population, l’utilisation de prothèses est devenue de plus en plus fréquente. Les deux principales qualités que doivent présenter une prothèse sont une biocompatibilité élevée et des propriétés mécaniques, électriques et chimiques en accord avec l’application visée. Ces deux conditions sont rarement remplies par un même matériau. Ceci a amené les chercheurs à développer des systèmes hybrides composés d’un matériau aux propriétés fonctionnelles souhaitées (pour assurer la rigidité de la structure par exemple) dont la surface est recouverte d’un film mince présentant une biocompatibilité élevée. Dans le cadre de BONEMIME, nous visons à améliorer la biocompatibilité des prothèses orthopédiques ou dentaires, en contact avec l’os. La biocompatibilisation de ces prothèses via le dépôt de films minces est étudiée depuis de nombreuses années. De manière générale, ce sont les couches possédant une composition élevée en calcium (Ca) et phosphore (P), plus particulièrement sous la forme de cristaux d’hydroxyapatite qui présentent le plus haut degré de biocompatibilité. Ces couches doivent être chimiquement inertes, non-toxiques et posséder une résistance élevée au vieillissement et à l’abrasion. A l’heure actuelle, en milieu industriel, elles sont préparées par la technologie "plasma spray". Ce mode de synthèse possède de nombreuses limitations : une inhomogénéité de l’épaisseur déposée, une faible adhérence au substrat, un vieillissement important de l’interface substrat-couche, des propriétés mécaniques limitées et le faible contrôle de la stoechiométrie et de la microstructure. L’ensemble de ces défauts nécessite des remplacements fréquents des prothèses implantées avec tous les inconvénients que l’on peut imaginer. Dès lors de nouvelles voies de synthèse ont été explorées comme le dépôt électrochimique, les dépôts par techniques laser et, depuis une dizaine d’années, la pulvérisation magnétron. Nous nous concentrerons sur cette dernière technique qui produit des couches denses et adhérentes, sa grande flexibilité permettant un ajustement "sur mesure" des propriétés des films. Bien qu’extrêmement prometteuse, il reste néanmoins des problèmes technologiques à résoudre avant de voir cette technologie pénétrer de manière significative le monde industriel. Un de ces problèmes est la maîtrise de la topologie superficielle de la couche qui est importante lorsque des cellules osseuses doivent y croître. En effet, il est connu que les couches préparées par pulvérisation magnétron présentent généralement une surface peu rugueuse défavorable à l’accrochage et à la prolifération des cellules osseuses. Afin de pallier à ce problème, la stratégie mise en place dans BONEMIME consistera à utiliser une technique de micro-structuration des surfaces basée sur l’exploitation de la différence de coefficient d’expansion thermique de matériaux prenant part à la formation d’une bicouche. Dans notre cas, la première couche, en contact avec le substrat sera constituée d’un matériau polymère et la deuxième couche d’hydroxyapatite déposée par pulvérisation magnétron. Il a en effet été récemment montré que lorsque l’on soumettait ce type de structure à un chauffage modéré ( ? 130˚C), elle se déformait pour former une surface micro-structurée dont les caractéristiques peuvent être contrôlée en jouant sur les propriétés élastiques des matériaux. Le choix du polymère mais aussi le dopage des couches d’hydroxyapatite par des éléments biocompatible nous permettront de "choisir" les propriétés élastiques des deux matériaux intervenant dans la bicouche selon la structuration de surface visée. L’évaluation des propriétés biologiques des couches préparées sera envisagée sous la forme d’étude de la croissance de cellules osseuses. Ces études nous permettront d’évaluer l’activité cellulaire sur les prothèses. Il est évident que les tâches décrites ci-dessus sont totalement interdépendantes. La réussite de ce projet repose en grande partie sur la complémentarité des partenaires du consortium. (. . . ) BONEMIME (185) Page 12/66
Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : CardioSave Titre : VEGF111 et traitement de l’infarctus du myocarde Durée : 48 mois Promoteur : Alain Colige, Université de Liège Coord. scient. : Alain Colige (04 3662738) Partenaire n˚1 : L Bertrand et Jean-Louis Vanoverschelde, Unité de Pathologie Cardiovasculaire, UCL. Partenaire n˚2 : O Feron, C. Dessy et JL Balligand, Unit of Pharmacology and Therapeutics, UCL Parrain n˚1 : DAIICHI SANKYO BELGIUM N.V. - S.A. ; Parc Scientifique Fleming - LLN ; Rue Fond Jean Pâques 5 ; 1348 Louvain-La-Neuve. Négociations préliminaires en cours Parrain n˚2 : Cardio3 BioSciences, Parc de L’Alliance, 9 Boulevard de France, 1420 Braine-L’Alleud Négociations préliminaires en cours Résumé Les maladies coronariennes provoquent une ischémie cardiaque et prédisposent à l’infarctus du myocarde. Elles sont la cause majeure de décès dans le monde (responsables de 7,6 millions de décès annuellement selon l’OMS). Aux USA, 6,8 millions de personnes sont affectées, dont environ 100.000 ne peuvent être traitées par les techniques actuelles de revascularisation. Bien que des progrès aient été réalisés ces dernières décennies, le nombre de patients décédés endéans 30 jours après infarctus reste élevé (10% en Angleterre). Des voies thérapeutiques visant à réinstaller une oxygénation suffisante au niveau de la zone ischémique sont actuellement en cours d’évaluation et concernent notamment l’utilisation de VEGF-A, un facteur de croissance essentiel à l’homéostasie du système vasculaire et dont diverses isoformes sont produites par épissage alternatif du preARNm. Des études précliniques chez l’animal montrent que le transfert du gène du VEGF-A et du VEGF-D dans le tissu musculaire augmente la taille de capillaires préexistants et la perfusion du muscle. Des essais récemment réalisés chez l’Homme ont démontré qu’un traitement par le VEGF est bien toléré et n’induit que des effets secondaires d’ampleur limitée et réversibles dès l’arrêt du traitement. Toutefois, les essais cliniques concernant son utilisation thérapeutique dans le cadre du traitement des maladies coronariennes, n’ont montré que des signes très limités d’efficacité, notamment en raison de la demi-vie relativement courte des formes de VEGF utilisées. En effet, toutes les isoformes de VEGF-A connues jusqu’il y peu sont sensibles à diverses protéases, y compris la plasmine, une protéase abondante sous sa forme inactive (plasminogène) dans la circulation et dont une de ses fonctions essentielles, après activation, est de lyser la fibrine formant les caillots sanguins. Nous avons récemment cloné et caractérisé un nouveau variant d’épissage alternatif du VEGF-A, le VEGF111, pour lequel une demande de brevet a été déposée par l’Université de Liège. Son activité sur les cellules endothéliales est similaire à celle des autres isoformes précédemment décrites. Il est également pourvu de caractéristiques remarquables telle sa capacité à diffuser librement et à résister à la dégradation par diverses protéases (dont la plasmine), ce qui augmenterait sa demi-vie in vivo et pourrait permettre son utilisation thérapeutique, par exemple pour le traitement de certains ulcères cutanés (étude en cours). Son efficacité a également été évaluée dans un modèle d’infarctus du myocarde induit chez la souris par ligature d’une coronaire. Ces expériences préliminaires montrent que le VEGF111, plus que le VEGF165 utilisé comme témoin positif, permet de réduire très significativement les séquelles de l’ischémie induite par la ligature, à savoir une fibrose de la zone ischémique et une hypertrophie invalidante du muscle cardiaque. Il faut rappeler par ailleurs que la plupart des patients hospitalisés pour infarctus reçoivent une injection de "tPA", un activateur permettant de convertir le plasminogène en plasmine afin d’accroître la vitesse de destruction du caillot bouchant la coronaire. Ce traitement permet de résoudre le problème à court terme en rétablissant la circulation. On peut toutefois présager que la présence massive de plasmine induit une dégradation du VEGF-A endogène, ce qui pourrait entraver la revascularisation de la zone nécrosée et conduire à plus long terme à une dégradation de la fonctionnalité du muscle cardiaque. L’utilisation à des fins médicales de VEGF111 résistant à la plasmine pourrait donc, s’il était injecté conjointement avec le tPA, garantir une meilleure restauration des fonctions cardiaques après un épisode ischémique. CARDIOSAVE (164) Page 13/66 (. . . )
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