Waleo 3 : Déclarations d'intention (PDF) - Recherche et Technologie

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Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ANTIBODY Titre : Optimisation d’anticorps monoclonaux pour le traitement local de pathologies pulmonaires Durée : 48 mois Promoteur : Rita Vanbever, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Rita Vanbever (02 764 73 25) Partenaire n˚1 : Didier Cataldo Pneumologie Université de Liège Partenaire n˚2 : Jacques Vansnick et Catherine Uyttenhove Unité de Médecine Expérimentale Université catholique de Louvain Parrain n˚1 : UCB Michel Deleers Résumé L’objectif du présent projet est d’optimiser la structure chimique d’anticorps monoclonaux afin d’obtenir une meilleure activité thérapeutique locale au niveau de l’arbre respiratoire. Cette modification chimique devrait prolonger le temps de présence de l’anticorps dans l’espace aérien après administration pulmonaire et, par conséquent, la durée pendant laquelle il peut exercer son activité thérapeutique. Le modèle de pathologie pulmonaire que nous utiliserons dans notre projet sera l’hyperréactivité bronchique. Un modèle de souris présentant une hyperréactivité bronchique est en effet utilisé de manière régulière et les paramètres biologiques à mesurer sont bien établis. Le Professeur Didier Cataldo de l’Université de Liège possède les techniques de mesure de l’hyperréactivité bronchique chez la souris par plethysmographie (méthode non invasive) et mesure directe des résistances sur animal ventilé. Le traitement de l’hyperréactivité bronchique par des anticorps monoclonaux dirigés contre des cytokines cibles génératrices par elles-mêmes de cet état hyperréactif des bronches commence à être bien établi. L’interleukine 13 (IL-13) joue par exemple un rôle majeur dans la pathogenèse de l’hyperréactivité bronchique, et contribue, de plus, à la sécrétion excessive de mucus, et au développement de la fibrose pulmonaire. Plusieurs études ont montré que l’administration systémique d’anticorps anti-IL-13 dans des modèles animaux neutralisait les effets de la cytokine en ce qui concerne l’hyperréactivité. A ce jour, l’hyeprréactivité bronchique est traitée par les sympathicomimétiques et les anti-cholinergiques qui agissent par bronchodilatation via une action directe sur les muscles lisses bronchiques. Ils fournissent un contrôle des symptômes de l’hyperréactivité mais ils n’en traitent pas les causes et n’empêchent pas la récurrence de ce processus. A l’inverse, les corticostéroïdes inhibent la synthèse de médiateurs tels que les cytokines Th2 et les chimiokines mais ils ne sont que partiellement efficaces et sont générateurs d’effets secondaires par manque de spécificité des cibles moléculaires. Par conséquent, des approches thérapeutiques alternatives sont nécessaires et pourraient viser à cibler des médiateurs plus spécifiques tels que les cytokines pro-inflammatoires (IL-4, IL-13, IL-9) et les chimiokines. Les principaux délivrables du projet seront : 1) La modification chimique de l’anticorps monoclonal et la caractérisation physico-chimique du dérivé : L’anticorps modifié sera analysé par SDS-PAGE. Il sera purifié de l’anticorps non-modifié par chromatographie d’échange d’anions. Le poids moléculaire du produit purifié sera mesuré par spectrométrie de masse et chromatographie d’exclusion de taille. L’activité antigénique de l’anticorps modifié sera vérifiée par un essai de compétition sur plaque. 2) La caractérisation biologique in vitro de l’anticorps modifié vs l’anticorps non-modifié : La neutralisation de l’activité biologique de la cytokine cible de souris par l’anticorps non-modifié sera comparée à celle du dérivé modifié à l’aide d’essais sur culture de cellules in vitro. 3) La caractérisation biologique in vivo chez la souris de l’anticorps modifié vs l’anticorps non-modifié : L’efficacité de l’anticorps non modifié sera comparée à celle de l’anticorps modifié pour la neutralisation des phénomènes inflammatoires associés à l’hyperréactivité bronchique après administration pulmonaire (et, pour comparaison, injection) à la souris in vivo. Un modèle de souris présentant une hyperréactivité bronchique sera utilisé, par exemple, des souris sensibilisées à l’ovalbumine. Nous mesurerons l’hyperréactivité bronchique, l’hyperproduction de mucus, et le degré de fibrose pulmonaire. Afin d’expliquer la potentielle augmentation de l’activité biologique de l’anticorps modifié par rapport au non-modifié, nous étudierons le devenir des protéines dans le poumon de la souris in vivo. ANTIBODY (155) Page 4/66
Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : ANTIFUNGAL Titre : Synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux antifongiques dérivés du Jerangolid D Durée : 48 mois Promoteur : Istvan MARKO, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Istvan MARKO (010478773) Partenaire n˚1 : Professeur Paul Tulkens, FACM (Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire), Université catholique de Louvain. Partenaire n˚2 : Professeur Johan Wouters, Laboratoire de Chimie Biologique Structurale, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix. Partenaire n˚3 : Un microbiologiste (à déterminer). Parrain n˚1 : Une industrie pharmaceutique de la Région Wallonne (à déterminer). Résumé Chaque année, plusieurs centaines de milliers de personnes décèdent des suites d’une infection opportuniste due à diverses bactéries, champignons, levures ou moisissures. Parmi ceux-ci, on trouve surtout des malades immuno-déficients, par exemple, les porteurs du virus HIV, les malades du cancer recevant un traitement lourd qui provoque un affaiblissement conséquent de leur défense immunitaire ou les personnes ayant subi une greffe et dont le système immunitaire a été altéré afin d’éviter les phénomènes de rejet. Il est dès lors vital de se prémunir contre de telles infections et de pouvoir, en cas de contamination, s’en débarrasser à l’aide de médicaments efficaces. De nombreux antifongiques actuellement utilisés démontrent de bonnes activités. Toutefois, des résistances importantes se sont développées et la plupart de ces médicaments souffrent d’une certaine toxicité ou présentent des contre-indications. Par exemple, les azoles (kétoconazole et itraconazole) entraînent des malformations foetales. Seul le miconazole peut être employé durant la grossesse. De plus, ils sont toxiques pour le foie et ils augmentent l’activité d’autres médicaments (anticoagulants, hypoglycémiants..). La terbinafine, prise par voie orale, est susceptible d’entraîner des troubles hématologiques parfois très graves. Enfin, l’amphotéricine B est néphrotoxique, même si de nouvelles formulations utilisant des liposomes permettent de diminuer sa toxicité qui, dans les cas extrêmes, peut aboutir à un arrêt cardiaque. Il apparaît donc clairement que de nouveaux antifongiques, possédant des activités similaires ou supérieures à celles de l’amphotéricine B et nantis d’une toxicité moindre (et différente), sont particulièrement désirés. Le but de ce projet de recherche est d’offrir un accès vers de nouveaux antifongiques actifs en santé humaine. Le Jerangolid D est un composé hétérocyclique oxygéné isolé en 1987 par Höffle et Coll. d’une souche de myxobactéria, Sorangium cellulosum (strain So ce 307), du sol de Jérusalem. Ce métabolite secondaire montre des activités antifongiques intéressantes, du microgramme par mL au nanogramme par mL, vis-à-vis de divers champignons et levures, tels Hansenula anomala, Mucor hiemalis, Pichia membraefaciens, Debaryomyces hansenii, Trichosporon terreste, Trichoderma hamata, Botritis cinerea et Candida albicans. Ces propriétés se rapprochent de celles de l’ambruticine, un autre antifongique à la structure complexe. A ce stade, le mode d’action du Jerangolid D reste encore un mystère. Cependant, sa structure fondamentalement différente de celle de l’amphotéricine B, suggère un autre mode d’action et laisse espérer une toxicité différente. Récemment, nous avons décrit la première synthèse totale du Jerangolid D. Durant la préparation de ce produit naturel, nous avons eu l’opportunité de développer des outils de synthèse pérennes particulièrement efficaces qui nous donnent accès aisément à ce composé naturel ainsi qu’à de nombreux analogues. Par recoupement, nous avons défini un pharmacophore que nous désirons décorer afin d’optimiser les activités biologiques et de minimiser d’éventuels effets toxiques. Au cours de ce projet relativement en amont et dont le risque est élevé, mais dont le bénéfice en cas de succès sera également élevé, nous comptons préparer divers dérivés du pharmacophore du Jerangolid D et tester leurs activités sur les souches de champignons et de levures cliniquement les plus importantes. Les composés montrant les meilleures activités seront ensuite soumis à des tests pharmacologiques afin de détecter d’éventuels effets secondaires indésirables. Ces données seront également prises en compte lors des études de modélisation moléculaires. Une interaction directe entre chimistes de synthèse et chimistes structuraux, microbiologistes, toxicologues et médecins devrait nous permettre de générer plusieurs composés de type "tête de série" qui pourront, moyennant optimisation, devenir de véritable médicaments. ANTIFUNGAL (180) Page 5/66
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