Waleo 3 : Déclarations d'intention (PDF) - Recherche et Technologie

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Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BELHYPGEN Titre : Mise au point d’un kit diagnostique visant à établir le profil génétique des patients hypertendus Durée : 48 mois Promoteur : Alexandre Persu, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Alexandre Persu (02 764 28 03) Partenaire n˚1 : Prof. Jean-Marie Krzesinski jm.krzesinski@chu.ulg.ac.be Université de Liège (ULg) CHU Sart Tilman Service de Néphrologie Tour 1, +6, B35 B-4000 Liège Parrain n˚1 : DNAVISION sa Dr Patricia Lienard P.Lienard@dnavision.be Avenue Georges Lemaître 25 B-6041 Charleroi Résumé L’hypertension artérielle (HTA) atteint 25 à 35% de la population adulte dans les pays industrialisés. Elle constitue un des principaux facteurs de risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou encore d’insuffisance rénale. Malheureusement, la proportion de patients hypertendus contrôlés ne dépasse guère les 30% , y compris en Belgique. D’autre part, dans plus de 95% des cas le mécanisme exact à l’origine de l’HTA reste inconnu ("HTA essentielle"). On sait toutefois qu’elle résulte de l’influence combinée de facteurs environnementaux et génétiques. Dès lors, l’établissement du profil génétique des patients hypertendus devrait permettre d’adapter le traitement antihypertenseur à l’étiologie particulière de l’HTA de chaque patient ("médecine personnalisée") et ainsi d’améliorer le contrôle tensionnel dans la population. Ces concepts ont été à l’origine de nombreuses études visant à déterminer la nature des gènes à l’origine de l’HTA. Le rôle de plusieurs variants de gènes impliqués dans le système rénine-angiotensine, la fonction endothéliale, la réabsorption hydrosodée et la transduction du signal a ainsi été mis en évidence. Toutefois, ceux-ci ne rendent compte que d’une faible proportion de la variance de la pression artérielle, du moins pris isolément, alors que l’héritabilité du trait est élevée, de l’ordre de 30 à 50% . Plusieurs stratégies ont été proposées pour étudier l’interaction de gènes connus à effet modéré et en découvrir de nouveaux. Parmi celles-ci, la plus prometteuse est la réalisation d’études d’associations à l’échelle du génome en utilisant des marqueurs microsatellites à haute densité. Cette approche a déjà apporté des contributions marquantes dans le démembrement génétique de maladies multifactorielles comme l’infarctus du myocarde, le diabète ou les dyslipidémies et, selon un récent "Scientific Statement" de l’American Heart Association, deviendra vraisemblablement la méthodologie de choix pour la découverte des gènes prédisposant aux maladies cardiovasculaires. Dans cette optique, avec le soutien du comité Belge de Lutte contre l’Hypertension (CBH) et en collaboration avec le Prof. Miikka Vikkula (Unité GEHU, Institut de Duve), nous avons conçu une étude d’association à l’échelle du génome incluant les principaux centres universitaires du pays. Celle-ci vise à comparer le profil génétique de mille patients hypertendus à celui de mille sujets contrôles normotendus en utilisant la technologie des micropuces biologiques. A ce jour, le recrutement est terminé à 80% dans les deux groupes. L’analyse des données génétiques devrait permettre de confirmer et/ou d’infirmer l’implication de gènes connus dans la pathogénie de l’HTA en Belgique et en particulier en Région Wallonne et d’en découvrir de nouveaux. Elle devrait également rendre possible l’évaluation à large échelle de l’effet combiné de multiples gènes à effet plus modeste et la mise en évidence d’interactions génétiques encore inconnues à ce jour. Le projet BELHYPGEN consiste à tirer parti des données de la littérature et de l’étude d’association à l’échelle du génome décrite plus haut pour concevoir et valider un kit diagnostique basé sur les microdamiers d’ADN, en collaboration avec DNAVISION sa. Ce partenaire industriel a été choisi en raison de l’expertise et des accréditations dont il dispose pour le développement de ce type d’outil innovant. Le kit diagnostique inclura les principaux déterminants génétiques de l’hypertension artérielle en Belgique. Il devrait permettre : (1) d’adapter la stratégie du traitement antihypertenseur au profil génétique des patients avec l’objectif de contrôler plus rapidement et plus efficacement l’hypertension ; (2) de tester de manière prospective le bénéfice apporté par différents médicaments en terme de morbi-mortalité en fonction du profil génétique des patient hypertendus ; (3) de démembrer l’hypertension artérielle dite "essentielle" (> 95% des cas) en différents sous-groupes partageant des mécanismes génétiques et physiopathologiques communs. BELHYPGEN (186) Page 8/66
Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : BIOFIPEAU Titre : Eradiquer les biofilms et la biocénose des plaies chroniques. Durée : 48 mois Promoteur : Gerald Pierard, Université de Liège Coord. scient. : Benaissa El Moualij (04/3664328) Partenaire n˚1 : Dr. Serge Jennes, Anesthésiste Réanimateur, Chef De Service du Centre des Grands brûlés, Neder-Over-Embeeks (partenaire de l’Hôpital Brugmann, ULB) Partenaire n˚2 : Dr. Arjen Nikkels, Service de Dermatologie, CHU de Liège Parrain n˚1 : Laboratoire Gadephar, Marche en Famenne Résumé Les plaies survenant après destruction de l’épiderme ouvrent la porte à la contamination, à la colonisation et à l’infection bactérienne. Cette situation représente un risque vital majeur chez des grands brûlés et dans la nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell). Dans les ulcères chroniques de jambe, le risque vital n’est pas habituellement engagé, mais cette situation entretient la chronicité et la morbidité des lésions. Les traitements actuels sont longs et leur efficacité est insatisfaisante. En Belgique, près de 1,2 % de la population souffre d’un ulcère de jambe. L’origine veineuse initiale ne fait pas de doute, mais l’entretien des lésions apparaît dépendre en plus de la nature et de la richesse de la biocénose bactérienne dans la plaie. Nous avons réalisé des observations préliminaires qui indiquent que le problème réside dans la pénétration intracutanée de petits amas bactériens entourés d’un biofilm. Ce dernier est synthétisé par les bactéries et forme une paroi pratiquement imperméable aux antibiotiques et à de nombreux antiseptiques. Nous nous proposons de collecter des biopsies par punch de 4 mm de diamètre réalisées dans des ulcères de jambe, sur des sites de brûlure et chez des patients atteints de syndrome de Lyell. Ils devront être étudiés par histologie et immunohistochimie ainsi que par PCR recherchant des composants des défenses immunitaires innées ( ? défensines, cathélicidines, Toll-like récepteurs). Les bactéries intracutanées seront caractérisées et comparées à la flore superficielle. Ces microorganismes seront utilisés dans des modèles de culture permettant le développement d’un biofilm. La compoosition des biofilms sera ensuite analysée et comparée entre des souches bactérienens rencontrées dans les plaies chroniques. Des moyens de fragmenter ces biofilms seront ensuite développés. Le but final est de pouvoir préparer une formulation thérapeutique originale combinant un dissociateur de biofilm avec un antibactérien adéquat ciblant spécifiquement les microorganismes en cause. A notre connaissance, il n’existe à l’heure actuelle aucun brevet protégeant un tel traitement. Ce nouveau type de traitement ciblant les bactéries communément protégées par un biofilm devrait réduire la mortalité du syndrome de Lyell (ac- tuellement 25 à 35% ). La morbidité et la mortalité chez les grands brûlés devraient également être réduites. En ce qui concerne les ulcères de jambes, la durée d’évolution, la morbidité et l’inaptitude au travail devraient être réduites. Le risque de développement de résistances bactériennes aux antibiotiques serait mieux contrôlé. Références Piérard-Franchimont C, Paquet P, Arrese JE, Piérard GE. Healing rate and bacterial necrotizing vasculitis in venous leg ulcers. Dermatology 194, 383- 387, 1997. Hermanns JF, Paquet P, Arrese JE, Piérard-Franchimont C, Piérard GE. La cytotoxicité bénéfique des antiseptiques. Une antinomie paradoxale et controversée du traitement des plaies cutanées chroniques. Rev Med Liège 54, 600-605, 1999 Fumal I, Braham C, Paquet P, Piérard-Franchimont C, Piérard GE. The beneficial toxicity paradox of antimicrobials in leg ulcer healing impaired by a polymicrobial flora : a proof-to-concept study. Dermatology 204, suppl 1, 79-85, 2002. Quatresooz P, Henry F, Paquet P, Piérard-Franchimont C, Harding K, Piérard GE. Deciphering the impaired cytokine cascades in chronic leg ulcers. Int J Mol Med 11, 411-418, 2003. Piérard-Franchimont C, Quatresooz P, Paquet P, Henry F, Piérard GE. Comment je traite. . . . la colonisation bactérienne critique d’un ulcère de jambe. Le Yin et le Yang des pansements argentiques. Rev Med Liège 59, 403-406, 2004. Henry F, Thirion L, Piérard-Franchimont C, Piérard GE. Les antibiotiques topiques en Europe : resistances insulaires et indifference continentale ? Dermatol Actualité, 92, 4-10, 2005. Quatresooz P, Kharfi M, Paquet P, Vroome V, Cauwenbergh G, Piérard GE. Healing effect of ketanserin on chronic venous leg ulcers patients with diabetes. J Eur Acad Dermatol Venereol 20, 277-281, 2006. BIOFIPEAU (128) Page 9/66
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