Waleo 3 : Déclarations d'intention (PDF) - Recherche et Technologie

Waleo 3 Déclarations d’intention
Acronyme : Thrombotic
Titre : Développement d’un outil thérapeutique innovant pour la prévention de la maladie thromboembolique.
Durée : 48 mois
Promoteur : Luc Vanhamme, Université Libre de Bruxelles
Coord. scient. : Edmond Godfroid (02/650.99.34)
Partenaire n˚1 : Jean-Michel Dogné
Departement de Pharmacie, Facultés Universitaires Notre Dame de la Paix
Partenaire n˚2 : Philippe Kolh
Chirurgie Cardiovasculaire, Université de Liège
Partenaire n˚3 : Michel Vanhaeverbeek
Laboratoire de Médecine Expérimentale, Université Libre de Bruxelles, Unité 222, CHU Charleroi
Résumé
L’hémostase est un ensemble de réactions physiologiques normales visant
à assurer l’intégrité de la structure du système cardio-vasculaire en formant
un caillot sanguin lors d’une brèche vasculaire. La coagulation du sang
en est une composante majeure et est constituée entre autre de deux voies
enzymatiques (voies extrinsèque et intrinsèque) parallèles et complémentaires
s’initiant en même temps lors d’une lésion vasculaire ; pour la voie
extrinsèque, par l’association du facteur tissulaire au facteur VII, et pour la
voie intrinsèque par l’activation du facteur XII (anciennement appelé facteur
de Hageman). Elles conduisent toutes deux à l’activation du facteur X
pour aboutir in fine par transformation du fibrinogène à la formation d’un
caillot de fibrine participant au caillot sanguin.
Depuis leur découverte, les facteurs initiant la voie intrinsèque, notamment
le facteur XII, ont été considérés comme des facteurs secondaires pour
la coagulation in vivo, puisque les patients déficients en ces facteurs ne
semblent pas présenter de risques hémorragiques ou thromboemboliques
accrus. Le rôle de ces facteurs dans la maladie thromboembolique a été souligné
lors de l’étude de souris déficientes en ces facteurs. En effet, les souris
déficientes en facteur XII sont protégées contre la formation du caillot, un
élément essentiel dans la thrombose veineuse et artérielle. Tout comme les
patients déficients en facteur XII, ces souris ne présentent pas non plus
de risques hémorragiques accrus. Chez les souris déficientes en facteur XI
(facteur activé par le facteur XII), la formation de caillot dans les vaisseaux
cérébraux ischémiés est réduite par rapport aux souris sauvages, suggérant
que les effets thrombotiques induits par le facteur XII sont médiés
par le facteur XI et la phase de contact. Bien que des différences physiologiques
puissent exister entre la souris et l’humain, les facteurs XII et XI ont
plus que probablement un rôle semblable lors de la formation d’une thrombose
chez l’humain. Ces enzymes peuvent donc être les cibles idéales pour
la prévention des maladies thromboemboliques, avec l’effet concomitant
majeur de diminuer spectaculairement les risques de saignement généralement
associés lors de l’administration d’anticoagulants classiques ciblant
la thrombine ou le facteur X.
Pour assurer son repas sanguin, la tique a sélectionné au cours de l’évolution
des molécules hautement actives et spécifiques capables de manière
générale de contrecarrer les mécanismes de défenses de l’hôte, et en particulier
ceux de la coagulation sanguine. Le Service de Biologie Moléculaire
des Ectoparasites a caractérisé tant in vitro qu’in vivo les propriétés
biochimiques d’une molécule sécrétées par les glandes salivaire de la tique
Ixodes ricinus. Cette protéine, appelée Ir-CPI, pour "Ixodes ricinus Contact
Phase Inhibitor", se lie spécifiquement aux facteurs XI et XII de la phase de
contact. Elle possède en outre la capacité d’inhiber la génération de thrombine
et, dans des modèles murins et de rat de thrombose veineuse, d’inhiber
la formation du thrombus sans perturber les paramètres de coagulation.
Ir-CPI constitue donc un candidat inédit pour la prévention de la maladie
thromboembolique. L’objectif du projet est dès lors d’évaluer Ir-CPI sur
gros animal (porc) ayant des caractéristiques hémodynamiques proches de
celles de l’homme, et d’en définir en parallèle son caractère immunogène
ainsi que la séquence minimale active. Pour atteindre cet objectif, un réseau
de compétences complémentaires a été mis en place. Il réunit aussi
bien des biologistes moléculaires et cellulaires, que des pharmaciens, des
physiologistes et des cliniciens spécialistes de questions en hématologie
et en maladies cardiovasculaires. Les résultats attendus sont la définition
d’une séquence peptidique minimale active d’immunogénicité réduite pour
en faire un produit de synthèse qui aura été comparé, in vitro et in vivo sur
un modèle de petit animal ainsi que sur un modèle de gros animal (. . . )
THROMBOTIC (141) Page 59/66