Waleo 3 : Déclarations d'intention (PDF) - Recherche et Technologie

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Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : VALOSTEM Titre : Application en clinique humaine et comme outil de testing pharmaco-toxicologique des cellules souches/progénitrices hépatiques Durée : 48 mois Promoteur : Etienne Marc Sokal, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Etienne Marc Sokal (02 764 13 86) Partenaire n˚1 : Etienne Marc, Sokal, Laboratoire d’Hépatologie Pédiatrique et Thérapie Cellulaire, Unité PEDI, Université Catholique de Louvain Partenaire n˚2 : Pedro, Buc Calderon, Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie (PMNT), Université Catholique de Louvain Partenaire n˚3 : Patsy, Renard, Unité de Recherche en Biologie Cellulaire (URBC), Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix de Namur Parrain n˚1 : Henogen, S.A. Résumé Le laboratoire d’Hépatologie Pédiatrique et Thérapie Cellulaire (Unité PEDI) de l’Université Catholique de Louvain (UCL) s’attèle à développer la thérapie cellulaire comme traitement des maladies métaboliques d’origine hépatique. Le laboratoire est reconnu pour son expertise dans le domaine de l’isolement en conditions GMP d’hépatocytes humains et leur transplantation à des patients pédiatriques. Grâce au soutien de la Région Wallonne (programmes Waleo), nous avons identifié plusieurs types de cellules souches/progénitrices intra- et extrahépatiques et démontré leur potentiel de prolifération et de différenciation hépatogénique, leur permettant d’être proposées comme sources cellulaires alternatives aux hépatocytes et s’affranchir du don d’organes. La lignée cellulaire isolée à partir de foie humain adulte sain a fait l’objet d’un dépôt de brevet et a reçu le statut de médicament orphelin pour deux maladies hépatiques. Elle sera prochainement valorisée au sein de la spin-off Promethera Biosciences issue de notre laboratoire. Notre projet se concentre sur deux axes complémentaires, visant à développer d’une part un outil cellulaire pour le screening pharmacologique de drogues, et d’autre part un médicament pour la médecine régénérative hépatique. Une première partie se focalisera ainsi sur l’étude approfondie de la différenciation hépatocytaire et du métabolisme médicamenteux„ alors que la seconde sera de transférer les méthodes de production vers des systèmes adaptés à une utilisation clinique. L’étude de la différenciation hépatocytaire aura pour but l’amélioration des performances métaboliques des hépatocytes générés in vitro. Le laboratoire PEDI étudiera l’effet de facteurs impliqués dans les phases précoces du développement couplés à l’utilisation d’agents épigénétiques, tels que les inhibiteurs de déacéthylases d’histones ou les ADN-méthyltransférases. La caractérisation phénotypique et fonctionnelle des hépatocytes générés in vitro sera réalisée par le laboratoire PEDI et l’Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie (PMNT). Cette unité, spécialisée dans l’étude du métabolisme intermédiaire et du métabolisme des xénobiotiques mesurera, à chaque étape de chaque protocole de différenciation, certaines voies clefs du métabolisme intermédiaire, la capacité des cellules à métaboliser des toxines, ainsi que l’activité et la modulation des enzymes de phases I et II. L’acquisition de fonctions hépatocytaires sera comparée à l’analyse protéomique des cellules en cours de différenciation grâce à la contribution de l’Unité de Recherche en Biologie Cellulaire (URBC) des Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix de Namur. Nous pourrons alors avoir une vision globale des réponses cellulaires aux facteurs de différenciation et comparer le protéome à celui des hépatocytes matures. Couplée à la spectrométrie de masse, cette technique permettra d’identifier les protéines impliquées dans le processus de différenciation et/ou dans l’émergence d’une fonction cellulaire particulière. En fonction de ces 3 types de données (protéomiques, phénotypiques et fonctionnelles), les voies de transduction du signal et les facteurs de transcription potentiellement responsables de ces réponses seront analysés. Le processus de production à grande échelle des cellules souches à des fins cliniques devra correspondre aux normes GMP, inclure un système de traçabilité et être soumis à une série de contrôles bactériologiques et virologiques. Notre parrain industriel (Henogen), , apportera son savoir-faire pour la culture extensive des cellules adhérentes. Cette contribution renforcera ainsi le développement de la biotechnologie en Région Wallonne. L’évaluation du potentiel hépatogénique (critère de qualité) et l’analyse coût/rendement/qualité cellulaire seront effectuées. Nous devrons également vérifier si les cellules souches transplantées s’implantent et survivent dans le foie du patient. Le suivi par scintigraphie de cellules souches mésenchymateuses est actuellement développé à l’UCL. VALOSTEM (182) Page 64/66 (. . . )
Waleo 3 Déclarations d’intention Acronyme : VASANOKIT Titre : Développement d’un kit pour le diagnostique moléculaire des patients atteints d’anomalies vasculaires sur base de l’ADN Durée : 48 mois Promoteur : Miikka Vikkula, Université Catholique de Louvain Coord. scient. : Miikka Vikkula (02-7647490) Partenaire n˚1 : Prof. Vincent BOURS (e-mail : vbours@ulg.ac.be) Departement de Génétique Humaine CHU- Université de Liège Sart Tilman 4000 Liège Parrain n˚1 : DNAVISION sa Dr Laurent GATTO (e-mail : l.gatto@dnavision.be) Avenue Georges Lemaître 25 B-6041 Charleroi Résumé Les anomalies vasculaires regroupent les tumeurs vasculaires (telles que les hémangiomes) et les malformations vasculaires, qui affectent aussi bien les capillaires, les artères et les veines que le système lymphatique. La plus connue de ces malformations est probablement la "tache de vin" qui fait partie des malformations capillaires dont la fréquence dans la population est estimée à 0,3 % , mais les hémangiomes sont de loin plus fréquents puisqu’ils affectent près de 10 % des nouveaux-nés. Selon leur localisation et leur étendue, ces anomalies ont généralement des conséquences esthétiques et invalidantes importantes. A ce jour, le seul traitement est souvent la chirurgie, du moins lorsque l’ampleur ou le localisation des lésions le permettent. Outre le besoin de traitements plus spécifiques, il est nécessaire d’améliorer leur diagnostic. Il n’est pas rare que pour deux anomalies a première vue très semblables, un simple traitement des symptômes ait des effets totalement opposés (soulagement vs aggravation de la douleur). Etant donné que le diagnostic précis de la pathologie pour chaque patient reste un challenge, une approche multidisciplinaire utilisant des méthodes d’exploration lourdes et invasives est actuellement nécessaire. Cette dernière décennie, une vingtaine de gènes responsables des anomalies vasculaires on été identifiés. Notre laboratoire est un centre d’excellence reconnu mondialement pour l’analyse des anomalies vasculaires et nous possédons une banque d’échantillons de plus de 1500 familles et pas moins de 600 tissus. Par une approche génétique, nous avons notamment découvert cinq de ces gènes, responsables de malformations veineuses, de malformations glomuveineuses, de malformations capillaires héréditaires associées à des malformations artério-veineuses et de lymphoedèmes congénitaux, ainsi qu’une multitude de mutations dans les autres gènes. Pour certains gènes, comme par exemple la glomuline, un nombre restreint de mutations explique la pathologie dans près de 80% des cas. Dans le cadre de ce projet Waleo, en partenariat avec la société DNA- VISION.sa, nous voulons développer un outil moléculaire permettant de diagnostiquer ces anomalies vasculaires à partir d’un simple échantillon d’ADN. Le kit de diagnostic envisagé sera basé sur un équipement à la pointe de la technologie sous la forme d’une micropuce à ADN. Les puces seront de type "reséquençage" et couvriront dans un premier temps les 20 gènes connus. DNAVISION.sa possède en effet l’expertise dans la création de puces à façon et surtout les accréditations nécessaires pour que les kits ainsi développé puissent être utilisés aux fins de diagnostique chez DNA- VISION.sa, Gosselies, Belgique. L’intérêt principal du VASANOKIT est de mieux diagnostiquer les pathologies vasculaires pour mieux les traiter. Pour un clinicien non-spécialisé, le diagnostic différentiel n’est pas facile, de même qu’il n’est pas aisé de se spécialiser dans le domaine. Un nombre important de patients pourront ainsi avoir une meilleure évaluation du risque génétique et un pronostic et une orientation du traitement plus adaptés. Ce diagnostique moléculaire apportera également un éclairage nouveau sur l’ensemble des signes et symptômes associés à chaque type d’anomalie. Les résultats ouvriront également la voie à l’élucidation des mécanismes pathophysiologiques impliqués dans les anomalies vasculaires et permettront le développement de thérapies plus spécifiques et plus efficaces. VASANOKIT (188) Page 65/66
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