Waleo 3 : Déclarations d'intention (PDF) - Recherche et Technologie

Waleo 3 Déclarations d’intention
Acronyme : NEUROS
Titre : "Etude de la régulation osseuse par une nouvelle famille de neuropeptides et implications pour la thérapie cellulaire"
Durée : 36 mois
Promoteur : Valérie Gangji, Université Libre de Bruxelles
Coord. scient. : Valérie Gangji (+32 478 251 781)
Partenaire n˚1 : Prof. Magali Walbroek, Laboratoire de Chimie Biologique et de la Nutrition, ULB
Partenaire n˚2 : Prof Michel Toungouz, Unité de Thérapie Cellulaire et Moléculaire, ULB- Hôpital Erasme
Partenaire n˚3 : Prof Michel Malaise, Service de Rhumatologie, ULg - Sart-Tilman
Partenaire n˚4 : Prof Yves Beguin, Laboratoire de Thérapie Cellulaire et Génique, ULg - Sart-Tilman
Parrain n˚1 : Bone Therapeutics, 8 rue A. Bolland, 6041 Gosselies - Enrico Bastianelli
Résumé
Chez l’homme, l’homéostasie du squelette est assurée par un remodelage
constant du tissu osseux grâce à l’action combinée des ostéoblastes et des
ostéoclastes. Dans des conditions physiologiques, un contrôle rigoureux de
la formation et de la résorption osseuses, assurées respectivement par les
ostéoblastes et les ostéoclastes, assure l’équilibre de la masse osseuse.
La différenciation et la fonction des cellules osseuses sont déterminées par
des molécules sécrétées telles que des cytokines et neurotransmetteurs agissant
localement ou des hormones à action systémique (Harada et Rodan,
2003 ; Teitelbaum et Ross, 2003). Les cytokines font partie d’un système de
contrôle auto- et paracrine complexe dans lequel des facteurs de croissance,
tels que les "bone morphogenetic proteins", induisent la différenciation des
cellules mésenchymateuses dans la voie ostéogénique. Ce système permet
un contrôle fin de la formation osseuse à un niveau local. Par ailleurs, la
régulation systémique hormonale du métabolisme osseux par l’"axe" PTHvitamine
D est aujourd’hui bien documentée et joue un rôle crucial dans
la régulation du métabolisme phosphocalcique. Ces travaux ont révélé que
le tissu osseux, outre ses fonctions de soutien et de résistance, est le centre
d’une activité métabolique vitale. Plus récemment, un nouvel axe de régulation
hormonale de la masse osseuse, impliquant l’hypothalamus et le
système nerveux, a été identifié. Dans ce système, des neurones de l’hypothalamus
exercent une puissante activité anti-ostéogénique par le biais du
système nerveux périphérique. Suite à cette découverte, un nombre croissant
de peptides gastrointestinaux ont été impliqués dans la régulation de
la masse osseuse. Parmi ceux-ci, les neuropeptides VIP et PACAP, les incrétines
(GLP-1, GLP-2 et GIP) et la ghréline ont suscité un intérêt tout
particulier
Les récepteurs du VIP et du GIP ont été mis en évidence sur les ostéoblastes
humains. Dans ces cellules, le VIP potentialise la sécrétion de
l’interleukine-6 (Persson et al, 2005), une cytokine connue pour favoriser
la différentiation/prolifération ostéoblastique lorsqu’elle interagit avec la
forme soluble de son récepteur, grâce à l’activation de la voie de signalisation
gp-130-STAT1/3 (Sims et al, 2004 ; Franchimont et al, 2005). Le GIP
agit via des récepteurs spécifiques exprimés par les ostéoblastes, les ostéoclastes
et leurs cellules souches : l’activation de ces récepteurs augmente
l’activité des ostéoblastes, diminue l’activité des ostéoclastes, et favorise la
différentiation des cellules souches en ostéoblastes (Bollag et al. 2000 ;Shi,
Hamrick, & Isales 2007 ; Xie et al. 2007 ; Zhong et al. 2007). Une diminution
de la densité des récepteurs du GIP avec l’âge a été observée chez la
souris (Ding et al. 2008) ; une altération équivalente chez l’homme pourrait
être responsable d’un risque accru d’ostéoporose.
Ces différents peptides semblent donc participer à la régulation de la masse
osseuse en agissant à la fois sur l’engagement des cellules mésenchymateuses
souches dans la voie ostéogénique et sur l’activité des cellules osseuses
différenciées. Les voies de signalisation impliquées dans ces phénomènes
restent cependant encore à explorer. Indépendamment de leur action
potentielle sur la régulation du métabolisme osseux, cette famille de
peptides présente d’autres propriétés particulièrement intéressantes. Il a en
effet été montré que le VIP et son analogue, le PACAP, sont de puissants
neuroprotecteurs (Brenneman 2006), effet partiellement médié via une augmentation
de la production d’IL-6 (Ohtaki H et al, 2006). Ces effets passeraient
par l’inhibition de la voie des MAP kinases (Balazs G et al, 2006)
et/ou l’augmentation de l’expression de la protéine anti-apoptotique bcl-
2 (Gutierrez-Canas et al, 2003 ; Falluel-Morel A et al, 2004 ; Kim et al,
2005, 2008). A ce jour, ces effets n’ont jamais été étudiés dans les cellules
osseuses.
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