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Tabelle 3: Modifizierte New-York-Kriterien (NY) für den Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylits) Tabelle 4: ASAS Klasssifikationskriterien der axialen Spondyloarthritis (ASAS: ASsessment in Ankylosing Spondylitis) auf 3 . Sie besitzen eine wesentlich höhere Spezifität für die RA als die Rheumafaktoren 4 . In besonderer Weise werden auch serologische Entzündungszeichen aufgenommen. Tabelle 2 zeigt die neuen Dimensionen (A-D) und ihre Bewertung. Erreichen Symptome und Befunde einen Punktwert von 6 oder mehr, kann das Krankheitsbild als das einer RA klassifiziert werden. Die neuen Kriterien erfassen insbesondere Frühformen der RA. Hoch positive Antikörper liegen vor, wenn der Meßwert höher als das 3-fache des oberen Normwertes des Assays liegt. Die klinische Anwendung wird zeigen, ob diese Kriterien in der Praxis sinnvoll sind. Liegen typische radiogische Veränderungen vor, müssen die o.g. Dimensionen nicht zusätzlich berücksichtigt werden. Die Klassifikationskriterien für Morbus Bechterew wurden 1984 vorgestellt (Tabelle 3) 5 . Sie fordern manifeste knöcherne Veränderungen im konventionellen Röntgenbild (Grad 2-4). Mit der Einführung der Magnetresonanztomographie (MRT) können jedoch Veränderungen wesentlich früher nachge- 24 Ärzteblatt Sachsen-Anhalt 22 (2011) 4 wiesen werden. Hier spricht man vom prä-radiologischen Stadium der Erkrankung. Die neuen Klassifikationskriterien tragen dem Rechnung und formulieren einen neuen Krankheitsbegriff: Axiale Sypondyloarthritis 6;7 . Sie umfasst auch Patienten mit primär zugrunde liegenden Erkrankungen wie Psoriasis oder entzündliche Darmerkrankungen. Wesentlich ist eine positive Bildgebung (auch MRT) und ein weiterer pathologischer Befund, der für eine entzündliche Wirbelsäulenerkrankung spricht. Alternativ kann auch auf eine Bildgebung verzichtet werden, wenn der Patient HLA B27 positiv ist und 2 weitere Befunde aufweist (Tabelle 4). Auch hier muss die klinische Relevanz geprüft werden. In der nächsten Zeit gilt es auch, therapeutische Empfehlungen einschließlich nationaler Leitlinien anzupassen. Eine wichtige Frage ist dabei der frühe Einsatz der Biologicals, die bislang erst im späteren Krankheitsverlauf zum Einsatz kommen. 2010 wurden keine neuen Biologicals mit rheumatologischer Indikation eingeführt. Nicht unerwähnt soll aber eine neue Substanz zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose bleiben: Denosumab 8 . Dabei handelt es sich um das erste Biological auf diesem Indikationsgebiet. Der gegen RANKL, ein Osteoklasten stimmulierendes Peptid, gerichtete monoklonale Antikörper hat einen nachhaltigen antiresoptiven Effekt, der auch einen protektiven Effekt bei destruierenden Gelenkerkrankungen wie der RA bietet 9 . Das konnte in einer Phase-II-Studie gezeigt werden 10 . Ob dieser Antikörper auch Potential zur Behandlung der Spondyloarthritis hat, muss die weitere Forschung zeigen. Zusammenfassend wird mit neuen Klassifikationskriterien eine verbesserte, insbesondere frühere Diagnosestellung und Therapieeinleitung angestrebt. Labor und Bildgebung haben einen neuen Stellenwert erreicht. Klinische Studien werden diesem Rechnung tragen und werden Grundlage neuer evidenzbasierter Therapieleitlinien sein. Mit Einführung eines Antikörpers gegen RANKL ergibt sich das Potential, Osteoporose und destruierende Arthritis gleichzeitg zu behandeln. Literatur beim Verfasser Prof. Dr. med. Jörn Kekow Medigreif Fachkrankenhaus für Rheumatologie und Orthopädie Sophie-von Boetticher Str. 1 39245 Vogelsang-Gommern E-Mail: rheuma@medigreif-fachkrankenhaus-vogelsang.de
Therapierelevante Forschung in der Inneren Medizin Naumann, M. In den vergangenen Jahrzehnten wurden maßgebliche Fortschritte im Verständnis der molekularen Ursachen der Tumorentwicklung und bei der Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen erzielt. Augenmerk in der derzeitigen Therapieforschung besitzen insbesondere Moleküle, die für die Regulation posttranslationaler Modifikationen bei Proteinen verantwortlich sind. Proteine können durch funktionelle Gruppen, wie Acetyl- und Phosphatgruppen, oder durch kovalent-konjugierte Proteine (z.B. Sumo, NEDD8 und Ubiquitin) eine posttranslationale Modifikation (PTM) erfahren. Eine sehr häufige PTM stellt das Protein Ubiquitin dar, welches in einer Kette von mehreren Ubiquitinmolekülen (Polyubiquitinylierung) an Proteine gebunden wird. Bei einer bestimmten Verknüpfung der Ubiquitin-Moleküle über die Aminosäure Lysin-48 (K48-Polyubiquitinylierung) wird der Abbau des Zielproteins durch das 26S Proteasom initiiert. Therapeutika wie z.B. Bortezomib (Velcade) inhibieren diesen 26S Proteasomabhängigen Proteinabbau. Da die Akkumulation nicht abgebauter Proteine zum Zelltod (Apoptose) führt, stellt Bortezomib ein wichtiges Therapeutikum innerhalb der Krebstherapie dar. Gegenwärtig wird Bortezomib bei der Behandlung von Multiplen Myelomen und Mantelzelllymphomen eingesetzt. Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Symptome, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie und Fatigue treten jedoch häufig auf und zudem entwickeln Patienten auch eine Bortezomib-Resistenz (Nalepa et al., 2006). Zur Verbesserung der Behandlung sind Therapeutika mit einer höheren Spezifität wünschenswert. Auf molekularer Ebene sind Regulatorproteine, die für die Regulation der vielfältigen PTMs verantwortlich sind, ideale Kandidaten für therapeutische Zielstrukturen. Aktuelle Beispiele aus der Therapieforschung werden hierzu im Folgenden vorgestellt. Der pharmakologische Inhibitor MLN4924 (Millenium Pharmaceuticals Inc.) ist ein Beispiel für ein potentiell neues Therapeutikum, das spezifisch ein Regulatorprotein (NEDD8-activating enzyme, NAE) inhibiert. NAE ist innerhalb einer Enzymkaskade als erstes Enzym (E1) an der effizienten Übertragung von NEDD8 an Zielproteine beteiligt. MLN4924 wird gegenwärtig von der Fa. Millenium in mehreren klinischen Studien der Phase I erprobt. Experimentelle Analysen zeigten, dass MLN4924 den Zellzyklus arretiert und Zellen in die Apoptose zwingt (Soucy et al., 2009). Durch eine Enzymkaskade (E1-E3) reguliert, wird NEDD8 z.B. an Cullin-Moleküle gebunden und ist für deren Aktivität maßgeblich. Culline sind integrale Komponenten von Cullin-RING-Ligasen (CRL), die für die Ubiquitinylierung unterschiedlicher Zielproteine verantwortlich sind. Die Aktivität von NAE und CRL ist essentiell für die Regulation von NF-κB, einem wichtigen Transkriptionsfaktor bei Entzündungsprozessen und der Apoptose. Ein Hauptgrund für die chemotherapeutische Resistenz und das Überleben von Tumorzellen ist bedingt durch die Aktivierung des NF-κB-Systems, welches Signalprozesse der Apoptose inhibiert und die Transkription von anti-apoptotischen Genen induziert. Die zelluläre Lokalisation und Aktivität von NF-κB wird durch den Inhibitor IκBα reguliert. Die Stimulus- und CRL-abhängige Ubiquitinylierung (K-48) von IκBα führt zu dessen Abbau und der Aktivierung von NF-κB (Abb. 1). Die MLN4924-vermittelte Inhibition von NAE inhibiert den Abbau des NF-κB Inhibitors IκBα und ermöglicht eine frühzeitige Apoptose. In weiteren experimentellen Untersuchungen führte die MLN4924 Behandlung von Mäusen, in denen subkutan Tumorzellen (Xenograft) aus humanen diffusen B-Zell- Lymphomen (DLBCL, Non-Hodgkin Lymphom) transplan- Abbildung 1: NEDD8-aktivierendes Enzym (NAE) als therapeutische Zielstruktur tiert wurden, zur Regression des Tumorvolumens. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass MLN4924 die Apoptose durch weitere molekulare Mechanismen abhängig von der Art des Lymphoms induzieren kann (Milhollen et al., 2010). Die selektive Wirkung von MLN4924 gegenüber NAE verspricht als Therapeutikum möglicherweise geringe Nebenwirkungen. Ein weiteres Beispiel für neue therapeutische Zielstrukturen sind Proteine, die als Inhibitoren der Apoptose (c-IAP, XIAP) beschrieben sind. Alterationen in diesen Molekülen sind in einigen Tumorerkrankungen prävalent sowie assoziiert mit Ärzteblatt Sachsen-Anhalt 22 (2011) 4 25
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