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Function and Dysfunction of the Nervous System
Funktion und Dysfunktion des Nervensystems
Carmen Birchmeier, Helmut Kettenmann
The nervous system with its extraordinary cellular complexity and
its intricacy of connections is still amazing to scientists. The
introduction of molecular technology has had a major impact on the
analysis and understanding of the nervous system. Determining the
molecular basis of its normal functions and discovering the changes
responsible for inherited or acquired defects is an important priority
in the fight against nervous system disease. We aim to use new molecular
insights as a starting point for the rational design of therapies,
for instance the design of small molecular weight components to treat
disorders like pain or neurodegenerative disease.
The complexity of the nervous system is reflected in the large number
of genes needed for the construction and function of the nervous system.
It is a challenge to identify the molecules that control important
aspects of these processes. We use a combination of biochemical and
molecular-genetic techniques, placing a high priority on the analysis
of signaling molecules that are considered key regulators of cell interactions
and gene expression. Our work is no longer limited to the
characterization of a single gene or protein, and technical advances
allow us to analyze genetic interactions and biochemical pathways.
Our senses provide us with a window on the world. One of these senses
is somatosensation, which arises in tissues like the skin.
Somatosensation can be innocuous (touch, warmth or cold) or
unpleasant (pain or burning heat). All these sensations are detected
by the endings of sensory neurons that locate to the skin. Work by the
group of Gary Lewin identified a new molecule essential for
mechanosensation, an integral membrane protein of the stomatin
family (SLP-3). Some mechanoreceptive neurons do not respond to
mechanical stimuli in mice with a mutation in SLP-3. Tactile-driven
behaviours are also impaired in SLP3-mutant mice, for instance
touch-evoked pain caused by neuropathic injury. This novel molecule
represents thus a potential ‘target’ for pain therapy (Wetzel et al.,
Nature 2007, 445, 206-9). In collaboration with researchers of the
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP), the Lewin lab
plans to establish a screen for small molecular compounds that affect
SLP-3 function.
The sensitivity of sensory neurons to stimuli can be modified by environmental
factors. Alistair Garratt, in collaboration with Gary Lewin,
found that the tyrosine kinase receptor c-Kit and its specific ligand
stem cell factors (SCF) tune the responsiveness of sensory neurons to
noxious heat. c-Kit mutant mice are considerably less sensitive to
heat, and inhibition of c-Kit function by the small molecular inhibitor
imatinib reduces thermal hyperalgesia. This provides a new use of the
inhibitor, which is already being employed in the clinic for cancer
treatment (Milenkovic et al., Neuron 2007, Epub ahead of print).
To establish synaptic contacts, neurons extend axons and dendrites in
an orderly and controlled manner. One principle process that defines
the pattern of axonal trajectories is the formation of axonal branch-
Eine der grossen Aufgaben der modernen Biologie ist es, das
Nervensystem, das in seiner intrazellulären Organisation und der
zwischen den Zellen bestehenden Vernetzung ausserordentliche
Komplexität aufweist, zu verstehen. Hier haben neue Entwicklung der
molekular- und zellbiologischen Methodik bedeutende Möglichkeiten
der Analyse und der Interpretation von Zusammenhängen ermöglicht.
Die Analyse der Funktion des Nervensystems im Normalzustand sowie
die Bestimmung der für vererbte oder erworbene Defekte des Systems
verantwortlichen Faktoren ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche
Aufklärung sowie für die Therapie neurologischer Erkrankungen. Unser
Ziel ist die Anwendung neuer molekularbiologischer Erkenntnisse als
Ausgangspunkt für die Entwicklung rational begründeter Therapien.
Diese könnten beispielsweise in präzis zugeschnittenen niedermolekularen
Wirkstoffen zur gezielten Behandlung von Schmerzzuständen oder
neurodegenerativer Erkrankungen bestehen.
Ausdruck der enormen Komplexität des Nervensystems ist die grosse
Anzahl von Genen, deren Produkte an seiner Entwicklung und Funktion
beteiligt sind. Die Hauptaufgabe besteht darin, diejenigen Moleküle
aufzufinden, die die wichtigsten Prozesse der embryonalen Entwicklung
und der Funktionalität kontrollieren. Hierfür setzen wir eine Kombination
von biochemischen und molekulargenetischen Techniken ein und
fokussieren uns auf solche Signalmoleküle, die als entscheidende Regulatoren
von Genexpression und Zellkommunikation fungieren. Wir sind
nicht länger auf die Analyse einzelner Gene oder Proteine angewiesen –
die heutigen Techniken erlauben es, Interaktionen zwischen genetischen
Faktoren und biochemischen Reaktionsketten zu untersuchen.
Die Sinnesorgane sind für uns das Fenster zur Welt. Ein wichtiges Teilsystem
ist das somato-sensorische System, das unter anderem in der
Haut lokalisiert ist. Es kann uns Empfindungen vermitteln, die entweder
unangenehm sind (etwa Schmerz, Kälte oder Hitze), aber auch neutral
oder sogar angenehm sein können (etwa Berührung, Wärme oder
Kühle). Alle diese Empfindungsarten werden von den sensorischen Neuronen
der Haut vermittelt, die durch entsprechende Reize aus dem äusseren
Milieu stimuliert werden. Arbeiten der Arbeitsgruppe Gary Lewin
führten zur Entdeckung eines neuartigen Proteins, das unabdingbar für
die Wahrnehmung von Berührung, Druck und Vibration auf der Haut ist.
Es handelt sich um SLP-3, ein in der Zellmembran eingebautes Protein
der sogenannten Stomatinfamilie. In Mäusen, die eine Mutation dieses
Gens tragen, reagieren die mechanorezeptorischen Neuronen nicht
mehr auf entsprechende Reize. Auch weitere vom Tastsinn ausgelöste
Reaktionen, wie etwa die durch Berührung auslösbare Schmerzempfindung
bei Nervenverletzungen, sind bei SLP-3 mutierten Mäusen beeinträchtigt.
Dieses Molekül ist daher ein potentielles Angriffsziel für ein
neuartiges Konzept der Schmerztherapie (Wetzel et al., Nature 2007,
445, 206-209). In enger Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für
Molekulare Pharmakologie (FMP) plant Lewins Gruppe die Entwicklung
eines Suchverfahrens nach niedermolekularen Wirkstoffen, die die
Funktion des SLP-3 beeinflussen können.
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