of the Max - MDC

(Photo: David Ausserhofer/Copyright: Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren e. V.)
legende biologische und klinische Probleme der Stammzellbiologie
allgemein zu untersuchen: das funktionelle Verhalten von Stammzellen,
die Expansion von Vorläuferzellen und ihre Festlegung auf einen
speziellen Zelltyp, die Kontrolle ihrer Differenzierung und sowohl ihr
normales wie auch ihr bösartiges Wachstum.
Forschergruppen des MDC haben in den letzten Jahren bedeutende
Erfolge bei der Aufklärung grundlegender pathologischer Mechanismen
bei der Entstehung von Leukämie und Lymphomen erzielt. Es sind Transkriptionsfaktoren,
die im Zellkern die Entscheidung zwischen Selbsterneuerung
als Stammzelle und Differenzierung in Blutzelllinien steuern
und die auch für die Einhaltung einer einmal eingeschlagenen Differenzierungslinie
sorgen. Allgemein anerkannt ist die Auffassung, dass
Schlüsselfaktoren der Transkriptionskontrolle die hierarchischen Zelldifferenzierungswege
vermitteln und dass Mutationen in den zugehörigen
Genen ausschlaggebend für die Entstehung von Leukämie oder Lymphomen
sind.
Dr. Frank Rosenbauer (standing) and PhD student Mathias Leddin while
analyzing leukemia cells from genetically engineered mice.
Dr. Frank Rosenbauer (stehend) und Doktorand Mathias Leddin bei der Analyse
von Leukämiezellen aus genetisch manipulierten Mäusen.
contrast to canonical wnt signaling, which arrests hematopoietic cell
differentiation, the transcription factors C/EBPα,β and Myb cooperate
to determine hematopoietic cell lineage fate and differentiation.
Both transcription factors were previously found to connect to receptor
tyrosine kinase and ras signaling pathways to determine cell proliferation
and cell differentiation by epigenetic alterations. Achim
Leutz’s lab has now demonstrated how leukemic mutations in the
transcription factor Myb alter distinct epigenetic functions and contribute
to leukemogenic conversion. The leukemic mutations in Myb,
an oncoprotein discovered more than 70 years ago in a leukemic
retrovirus virus, were shown to abrogate the ability of Myb to participate
in histone acetylation at gene loci required for myeloid differentiation.
Transforming Myb thus acts as a dominant-negative version
of the normal gene product and blocks myeloid cell differentiation.
Myb mediated differentiation arrest could be abrogated by pharmacological
interference with deacetylation of Histone 3, suggesting that
the induction of epigenetic alterations could be useful in future
Im Labor von Achim Leutz wurden die Folgen einer exzessiven Aktivierung
der kanonischen Wnt-Signalkette für das hämatopoetische System
studiert. Man fand heraus, dass dies zu einer Fehlfunktion der Stammzellfunktionen
im Knochenmark und zu einer Blockade aller Differenzierungswege
führt, so wie es bei akuter Leukose beobachtet wird. Die
Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass die Feinregulierung des Wnt-
Pathways ein wichtiger Faktor der Hämatopoese und damit auch entscheidend
für jede therapeutische Expansion hämatopoietischer
Stammzellen ist. Im Unterschied zur kanonischen Wnt-Signalübertragungskette,
die die Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen
blockiert, sind es die Transkriptionsfaktoren C/EPBα,β und Myb, deren
Kooperation die Differenzierungsrichtung und ihren Verlauf bestimmt.
Für diese Transkriptionsfaktoren wurde in früheren Untersuchungen
gefunden, dass sie mit Rezeptor-Tyrosinkinase und der ras-Signalübertragungsketten
in Verbindung stehen und Zellproliferation und Zelldifferenzierung
durch epigenetische Veränderungen bewirken. Achim
Leutz und seine Gruppe haben jetzt zeigen können, wie Mutationen im
Faktor Myb bestimmte epigenetische Funktionen verändern und damit
zur Leukämieerzeugung beitragen. Das Genprodukt von Myb – ein Onkoprotein,
das bereits vor mehr als 70 Jahren in einem leukämie-verursachenden
Retrovirus entdeckt wurde – kann bei Vorliegen entsprechender
Mutationen nicht mehr die Histonazetylierung von myeloiden Differenzierungsgenen
bewirken. Das Produkt des Myb-Onkogens wirkt wie eine
dominant-negativ Variante und blockiert die myeloide Differenzierung.
Der beschriebene Differenzierungsstop konnte durch pharmakologische
Interferenz mit der Deazetylierung von Histon 3 rückgängig gemacht
werden. Dies könnte in Zukunft für eine spezifische Leukämietherapie
nützlich werden. Achim Leutz erhielt 2007 für seine Entdeckungen zu
den molekularen Mechanismen der Blutzellbildung und der der Leukämieentstehung
den „Deutschen Krebspreis“ für experimentelle Krebsforschung.
Cancer Research 69