of the Max - MDC

ing on this topic have made important contributions towards this goal.
Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) with specificity for
proteinase 3 (PR3) are central to ANCA-associated vasculitis, an
inflammatory disease of the vasculature. However, membrane PR3
(mPR3), the disease-causing antigen, is expressed only on a subset
of neutrophils. The mechanism that determines when and where
mPR3 is expressed remained unclear. Now, Ralph Kettritz, Friedrich
Luft, and their colleagues have solved this mystery. In a study
reported in the journal Blood (von Vietinghoff S et al., Blood, 2007),
they show that mPR3 display is mediated by the neutrophil glycoprotein
NB1 receptor and that interfering with NB1 receptor function
may offer protection from vessel disease. Michael Bader’s group
generated a novel transgenic rat model of dysfunction of the B-type
receptor for natriuretic peptide (NP). This animal model enabled
them to uncover the central role played by the cardiovascular hormone
NP in control of cardiac muscle cell growth and the onset of
cardiac hypertrophy and elevated heart rate in the absence of proper
NP signaling (Langenickel et al., PNAS, 2006). The group of
Thomas Willnow identified the existence of cellular uptake pathways
for androgens and estrogens, and their role in regulation of development
and maturation of the reproductive organs (Hammes et al.,
Cell, 2005). These findings challenge previous concepts in steroid
hormone biology and offer insights into hitherto unknown mechanisms
underlying systemic functions of steroid hormones in the
organism.
Heart Diseases
Cardiomyopathies, the pathophysiology of heart failure, and cardiac
development are only a few of the numerous topics in this research
area at the MDC. The identification of new disease genes that underlie
monogenic traits in patients and the generation of animal models
(mostly rodents and zebrafish) to better understand cardiac (patho)
physiology and development form the basis of our goals and tools to
dissect heart muscle structure and function at the molecular level.
The discovery of the desmosomal protein plakophilin-2 as a major
disease gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy
(ARVC) spurred the search for mutations in genes encoding other
components of the desmosome. Ludwig Thierfelder’s group idenitifed
a splice site mutation in desmocollin-2 and showed that haploinsufficiency
is the operant genetic mechanism. When this splice
site mutation is expressed in the zebrafish, desmosomes do not form
and the two chambered fish heart dilates and contracts poorly, features
reminiscent of human cardiomyopathy (Heuser et al. Am J Hum
Genet., 2006).
Ventricular elasticity is essential in order to accommodate for the
ever changing needs to fill the heart with appropriate amounts of
blood. Reduced elasticity accounts for diastolic heart failure, a con-
ansätze möglich. In den vergangenen zwei Jahren haben unsere
Arbeitsgruppen wichtige Beiträge zu diesem Forschungsziel erbracht.
Antineutrophile Antikörper im Zytoplasma (ANCA), für das Enzym Proteinase
3 (Pr3) spezifisch, sind der Hauptfaktor der so genannten
ANCA-assoziierten Vaskulitis, einer Entzündung der Blutgefäße. Das
krankheitserzeugende Antigen mPR3 (membranständiges PR3) wird
allerdings nur in einem Teil der neutrophilen weißen Blutkörperchen
exprimiert – wann und wie es dazu kommt, war bislang unklar. Dieses
Rätsel haben Ralph Kettritz, Friedrich Luft und Mitarbeiter gelöst. In
einer Veröffentlichung in der Zeitschrift „Blood“ (van Vietinghoff S et
al., Blood, 2007) weisen sie nach, dass die Ausprägung von mPR3
durch den Rezeptor für das Neutrophilen-Glykoprotein NB1 vermittelt
wird und dass eine gezielte Beeinträchtigung dieser Funktion vor der
Gefäßerkrankung schützen kann. Michael Baders Arbeitsgruppe züchtete
einen neuartigen transgenen Rattenstamm, der ein Modell für die
Fehlfunktion des Rezeptors für das natriuretische Peptid (NP) darstellt.
Durch Studien an diesem Tiermodell gelang es, die zentrale Rolle des
kardiovaskulär wirksamen Hormons NP bei der Kontrolle des Herzmuskelwachstums
aufzuklären und die Entstehung von Herzhypertrophie
(Herzvergrößerung) und Tachykardie (krankhaft erhöhte Herzfrequenz)
als Fehlfunktion der NP-Signalkette zu erklären (Langenickel et
al., PNAS, 2006). Der Arbeitsgruppe um Thomas Willnow gelang der
Nachweis von zellulären Aufnahmewegen für Androgene und Östrogene
und damit die Aufklärung ihrer Rolle bei der Entwicklung und Reifung
der Fortpflanzungsorgane (Hammes et al., Cell, 2005). Diese
Befunde widersprechen älteren Erkenntnissen der Physiologie der Steroidhormone
und gestatten wichtige Einblicke in zuvor unbekannte
systemische Funktionen solcher Hormone im Gesamtorganismus.
Herzkrankheiten
Zu den Schwerpunktthemen des MDC gehört die Aufklärung der embryonalen
Entwicklung des Herzens sowie die Entstehung von Kardiomyopathien
(Erkrankungen des Herzmuskels) und Herzinsuffizienz (Funktionsversagen).
Dabei wird an der Auffindung neuer krankheitsverursachender
Einzelgene und an der Entwicklung entsprechender Tiermodelle
(Nagetiere und Zebrafisch) gearbeitet. Ziel ist dabei, Entwicklungsstörungen
und pathophysiologische Prozesse im Herzmuskel aus ihren
molekularen Grundlagen zu erklären.
Die Entdeckung, dass Mutationen des desmosomalen Proteins Plakophilin-2
die Hauptursache für die arrhythmogene Kardiomyopathie des
rechten Ventrikels (ARVC) sind, veranlasste Ludwig Thierfelder und
seine Gruppe nach weiteren Mutationen in Genen zu suchen, die für
andere Bestandteile der Desmosomen (druckknopfartige Verbindungen
zwischen benachbarten Zellen) kodieren. Sie fanden eine Mutation
des Spleißorts im Gen für das Cadherin Desmocollin-2 und konnten
beweisen, dass Haploinsuffizienz (d.h. mutationsbedingtes Fehlen der
Genwirkung in nur einem der zwei einschlägigen Chromosomen) aus-
Cardiovascular and Metabolic Disease Research 3