of the Max - MDC

ated with the deregulation of cell proliferation, differentiation, and
apoptosis. The so-called Hodgkin-Reed Sternberg (HRS) cells show
constitutive activity of transcription factors such as AP-1 and NF-κB.
The deregulated NF-κB signaling pathway appears to be partly
responsible for the apoptosis resistance of HRS cells. The group has
now demonstrated that the B cell-specific transcription factor program
in the tumor cells of cHL, the HRS cells, is functionally disrupted.
This results in a reprogramming process through the up-regulation
of typical T cell-associated transcription factors. These data
demonstrate the plasticity of human lymphoid cells and provide a
molecular explanation for the unique classical Hodgkin lymphoma
phenotype.
Cancer cells harbor a cancer protection program termed cellular
senescence that irrevocably arrests cells in the G1 phase of the cell
cycle and prevents them from further cell division. The group of
Clemens Schmitt has now made a landmark discovery by showing
that the anti-cancer senescence program prevents the Ras oncoprotein
from induction of lymphoma. The mechanism they discovered
involves an enzyme that was already known to shut down genes by
histone methylation of chromatin. These results identify senescence
as a novel tumor suppressor mechanism whose inactivation permits
the formation of aggressive but apoptosis-competent lymphomas.
Meist bringt das Immunsystem die Abstoßung etablierter Tumoren nicht
zustande. Für die Entwicklung wirksamer Behandlungsverfahren gegen
Krebs ist es daher wesentlich, die molekulare Interaktion von Tumorzellen
mit Immunzellen und mit ihrer Mikroumgebung zu verstehen. Die
Gruppe von Thomas Blankenstein konzentriert sich auf die immunologischen
Mechanismen, die bei der Aktivierung tumorassoziierter T-Zellen
im Zusammenhang mit der Tumorabstoßung involviert sind. Sie konnten
nunmehr zeigen, dass spontan entstandene Tumoren nicht etwa der
Erkennung durch T-Zellen entkommen, sondern dass sie in diesen Zellen
Immuntoleranz induzieren, was auf einen wesentlichen Defekt der
Immunüberwachung zur Entdeckung spontan entstandener Tumorzellen
hinweist. Die Arbeitsgruppen von Wolfgang Uckert, Thomas
Blankenstein und Antonio Pezzutto bearbeiten das Gebiet der Krebsimmuntherapie
auf der Basis adoptiven T-Zell-Transfers intensiv.
Gemeinsame Arbeiten haben zur Entwicklung einer neuartigen Methode
zur Übertragung von Antigen-Spezifität auf menschliche primäre T-Zellen
geführt, so dass diese Zellen hinsichtlich Funktion und Spezifität dem
ursprünglichen T-Zellklon vergleichbar sind, von dem der T-Zellrezeptor
(TCR) isoliert wurde. Aufbauend auf diesem viel versprechenden Resultat
sind erste klinische Studien geplant, um Epstein-Barr-Virus(EBV)-assoziierte
Erkrankungen wie den Morbus Hodgkin sowie auch lymphoproliferative
Post-Transplantationsstörungen (PTLDs) zu behandeln.
In den vergangenen Jahren hat die Gruppe von Bernd Dörken weit reichende
internationale Anerkennung für ihre Pionierarbeit zur molekularen
Pathogenese von bösartigen B-Zell-Tumoren wie dem klassischen Hodgkin-
Lymphom (cHL) erfahren. Sie entdeckte eine Reihe von molekularen
Defekten, die mit der Deregulation der Zellproliferation, der Zelldifferenzierung
und der Apoptose verbunden sind. Die bekannten Hodgkin-Reed-
Sternberg (HRS)-Zellen zeigen konstitutive Aktivität von Transkriptionsfaktoren
wie AP-1 und NF-κB. Die deregulierten NF-κB-Signalübertragungswege
sind offenbar teilweise für die Resistenz der HRS-Zellen gegen
Apoptose verantwortlich. Die Arbeitsgruppe konnte neuerdings zeigen,
dass das B-zellspezifische Transkriptionsfaktor-Programm in den HRS, den
Tumorzellen des cHL, funktionell zerstört ist. Diese Daten zeigen die Plastizität
menschlicher lymphoider Zellen und sind eine molekulare Erklärung
für den einzigartigen Phänotyp des klassischen Hodgkin-Lymphoms.
Krebszellen beherbergen auch ein Schutzprogramm, die so genannte zelluläre
Seneszenz, die Normalzellen irreversibel in der G1-Phase fixiert
und dadurch weitere Zellteilungen blockiert. Die Gruppe von Clemens
Schmitt hat nunmehr eine bahnbrechenden Entdeckung gemacht, dass
nämlich das Seneszenz-Programm das Ras-Onkoprotein an der Induktion
von Lymphomen hindern kann. Der aufgefundene Mechanismus involviert
ein Enzym, das bereits dafür bekannt war, dass es Gene mittels Histonmethylierung
von Chromatin abschaltet. Diese Befunde etablieren
zelluläre Seneszenz als einen neuartigen Tumorsuppressions-Mechanismus,
dessen Inaktivierung die Bildung eines aggressiven, apoptoseresistenten
Lymphoms gestattet.
Cancer Research 75