of the Max - MDC

Wnt signaling, the lab of Walter Birchmeier has a long-standing
interest in the biochemistry of scatter factor/hepatocyte growth factor
(SF/HGF) and Met receptor signaling. Met signaling was found to
regulate wound healing, and its downstream signal transducer Gab1
was found to be required to mediate the cell context specific effects of
Met.
Hematopoiesis, leukemia, and lymphoma
Stem cells in the bone marrow continuously replenish huge numbers
of exhausted blood cells including erythrocytes, granulocytes,
macrophages, and lymphoid cells. Dysregulation of hematopoietic
self-renewal, cell differentiation, apoptosis, or senescence pathways
may cause diseases such leukemia or lymphoma. Unraveling the conditions
and requirements for maintenance of stem cells, and directing
their self-renewal and their cell differentiation capacity are ultimate
goals of experimental hematology and leukemia/lymphoma research
that will yield future therapies.
In experimental hematology and clinical leukemia research, cells of
different blood cell lineages and maturation stages can be distinguished
by cell surface markers and isolated by cell sorting for
prospective studies. Normal hematopoietic or leukemic stem cells can
be transplanted into hosts and transplantation experiments can be
combined with experimental genetics in the mouse. Moreover, the
differentiation of hematopoietic cells from progenitors can
be recapitulated in tissue culture. Thus, experimental hematopoiesis/
leukemia research provides unique opportunities to address fundamental
biological and clinical questions related to normal and
cancer stem cell biology, progenitor expansion, cell lineage
commitment, cell differentiation control, and malignant cell
growth.
MDC research groups have accomplished major achievements towards
understanding basic pathologic mechanisms of lymphoma/leukemia
development in the last years. Transcription factors are at the core of
pathways that determine stem cell self-renewal versus differentiation
and that maintain cell identity in the appropriate lineage. The common
view is that key transcription factors navigate hematopoiesis
along hierarchical cell differentiation routes and that mutations
which disrupt their normal functions, are central to leukemia and lymphoma
development.
The consequences of activation of the wnt-signaling pathway in the
hematopoietic system was examined in the lab of Achim Leutz.
Excessive activation of canonical Wnt signaling exhausted the
hematopoetic stem cell pool and caused a multi-lineage differentiation
block with features such as those seen in acute leukemia. The
results of the study suggest that fine-tuned Wnt signaling is essential
for hematopoiesis and critical for therapeutic stem cell expansion. In
nen konnten neue Metastasierungsmarker identifiziert werden, deren
klinische Bedeutung gegenwärtig weiter untersucht wird.
Die molekulare und funktionelle Analyse der Zelladhäsion und der daran
beteiligten Signalübertragungsketten ist von grundlegender Bedeutung
für die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren und deshalb ein
wesentliches Forschungsprogramm der Forschungsgruppe von Walter
Birchmeier. Ursprünglich war die Funktion des E-Cadherin/β-Catenin-
Systems an der Zellperipherie untersucht worden, das die Adhäsion von
Epithelzellen bewirkt und so das Eindringen von Zellen und Metastasierung
verhindert. β-Catenin ist jedoch auch ein zentraler Faktor in der
kanonischen Wnt-Signalübertragungskette. Das Protein kann von der
Zellperipherie in den Zellkern wandern, dort an die Transkriptionsfaktoren
LEF/TCF binden und damit die Expression bestimmter Gene auslösen.
Im Berichtszeitraum gelang es, durch zell-bzw. gewebespezifische
Ausschaltung des β-Catenin Gens komplexe Wechselbeziehungen zwischen
den Wnt- und BMP-Signalübertragungsketten bei der embryonalen
Entwicklung der Extremitäten, des zentralen Nervensystems, des
Herzen und bei der Tumorentstehung nachzuweisen.
Neben der Wnt-Signalkette ist die Forschungsgruppe von Walter
Birchmeier seit langem an der Biochemie des Scatter-factor/hepatocytegrowth-factor-Systems
(SF/HGF) und der Met-Rezeptor Signalübertragung
interessiert. Das letztere System wurde als Regulator der Wundheilung
identifiziert, und es wurde gefunden, dass ein weiter abwärts in der
Signalkette gelegener Signalüberträger, Gab1, für die Vermittlung kontext-spezifischer
Effekte von Met unabdingbar ist.
Hämatopoese, Leukämie und Lymphome
Stammzellen des Knochenmarks bilden permanent große Mengen verbrauchter
Blutzellen neu, wie Erythrozyten, Granulozyten, Makrophagen
und lymphatischen Zellen. Störungen der Bluterneuerung durch
fehlerhafte Zelldifferenzierung, Apoptose oder zellulärem Alterungsprogramm
können zu Leukämie, Lymphomen und anderen Blutkrankheiten
führen. Deshalb richtet sich die experimentelle Forschung in der Hämatologie
und der Leukämie auf die Bedingungen der Funktionsfähigkeit
von Stammzellen und die Steuerung ihrer Selbsterneuerungs- wie auch
ihrer Differenzierungsfähigkeit. Nur so können zukünftig erfolgreiche
klinische Behandlungsverfahren entwickelt werden.
In der experimentellen Hämatologie und in der auf Leukämie und
Lymphome gerichteten Forschung kann man verschiedene Zelltypen und
deren Reifungsgrade unterscheiden und im Zellsortierer isolieren,
wodurch prospektive Studien möglich werden. Man kann ebenso normale
oder leukämisch gewordene Stammzellen in zu Versuchszwecken
genetisch gezielt veränderte Wirtstiere transplantieren. Außerdem kann
man die Differenzierung hämatopoetischer Zellen in der Zellkultur verfolgen.
Dadurch hat die auf Blutzelllinien und ihre krankhafte Veränderung
gerichtete Forschung einzigartige Möglichkeiten, grund-
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