of the Max - MDC

explain why a certain gene or sequence variant causes a particular
disease.
Nikolaus Rajewsky and Ken Chen have investigated how natural
selection has shaped the evolution of gene regulation. They used
SNP genotype data and techniques from population genetics to study
an entire layer of short, cis-regulatory sites in the human genome
that represent potential binding sites for microRNAs. MicroRNAs
(miRNAs) are a class of small noncoding RNAs that post-transcriptionally
repress mRNA through cis-regulatory to microRNA binding
sites in 3’ UTRs. Their study demonstrates that polymorphisms in predicted
miRNA binding sites are likely to be deleterious because they
are candidates for causal variants of human disease. (Chen &
Rajewsky Nature Genetics 2007). Ion transport across cellular membranes
is crucial for the function of cell and organs and mutations in
ion channels and transporters are increasingly recognized as underlying
human diseases (channelopathies). Thomas Jentsch and colleagues
have shown that the ClC-7 chloride channel needs Ostm1 as
an essential subunit and that mutations in both genes cause
osteopetrosis and lysosomal storage disease in mice as well as in
humans (Lange et al. Nature 2006).
Norbert Hübner and his colleagues have developed a novel approach
to map the genetic determinants of gene expression in rat recombinant
inbred strains, a leading resource for the genetic analysis of
cardiovascular disease and the metabolic syndrome. In two tissues
important in the pathogenesis of the metabolic syndrome they
mapped cis- and trans regulatory control elements for expression of
many genes across the genome. This dataset led to new insights into
regulatory pathways underlying the extensive range of metabolic
and cardiovascular disease phenotypes in this model of human disease
(Hübner et al. Nature Genetics 2005).
Genetik, Genomik, Bioinformatik und Stoffwechselregulation
Die Aufklärung des menschlichen Genoms und weiterer Tiergenome hat
eine neue Ära der biomedizinischen Forschung eingeleitet. Die einander
ergänzenden Genomikprogramme erzeugen durch weltweite
Anstrengungen gewaltige Informationsmengen an zellbiologischen
Fakten. Die Entschlüsselung der funktionellen Zusammenhänge bleibt
dabei ein Hauptziel der Forschung. Hierfür werden schwerpunktmäßig
Hochdurchsatz-Meßmethoden und bioinformatische Technologien entwickelt
und für die Auffindung von Krankheitsgenen eingesetzt. Außerdem
werden dringend einschlägige neue Tiermodelle zu entwickeln
sein, um zu klären, ob ein bestimmtes Gen oder eine Genvariante zur
Entstehung einer bestimmten Krankheit beiträgt.
Nikolaus Rajewski und Ken Chen haben die Auswirkungen der natürlichen
Selektion auf die Evolution der Genregulation untersucht. Mit
Hilfe von SNP-Genotypen und populationsgenetischen Techniken klären
sie die zahlreichen cis-regulatorischen Orte im menschlichen
Genom auf. MicroRNS (miRNA) sind eine Klasse von kleinen, nicht
kodierenden Ribonukleinsäuren, deren Regulationwirkung nach der
Ablesung von Genen an den entstehenden mRNS-Molekülen ansetzt,
und zwar durch inaktivierende Bindung an cis-regulatorische 3´UTR-
Stellen. Sie fanden dabei Polymorphismen in hypothetischen miRNA-
Orten, die vermutlich deletär sind. Sie sind wichtige Kandidaten für die
Verursachung menschlicher Krankheiten (Chen & Rajewski, Nature
Genetics, 2007).
Ionentransport durch Zellmembranen ist für die Funktion von Zellen
und Organen essentiell, weshalb Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle
und Transportproteine kodieren, in zunehmendem Maße als Ursache
für menschliche Krankheiten („Channelopathies“) nachgewiesen
werden. Thomas Jentsch und Mitarbeiter haben gezeigt, dass der CIC-
7-Chloridkanal das Protein Ostm1 als essentielle Untereinheit benötigt.
Mutationen in einem der beiden Gene verursachen Osteoporose
und die lysosomale Speicherkrankheit sowohl im Mausmodell als auch
beim Menschen (Lange et al., Nature 2006).
Norbert Hübner und Mitarbeiter haben ein neues Verfahren entwickelt,
das die Kartierung genetischer Determinanten der Genexpression
im Genom transgener Rattenstämmen ermöglicht. Diese sind eine
wichtige Ressource für die genetische Analyse kardiovaskulärer Krankheiten
und des metabolischen Syndroms. Es gelang den Forschern, in
zwei Geweben, die an der Pathogenese des metabolischen Syndroms
beteiligt sind, cis- und transregulatorisch wirksame DNS-Kontrollelemente
aufzufinden, die die Expression zahlreicher über das ganze
Genom verteilter Gene steuern. Diese Daten führten zum Nachweis
neuer regulatorischer Netzwerke, die den zahlreichen metabolischen
und kardiovaskulären Krankheitsphänotypen in diesen Modellen für
menschliche Krankheiten zugrundeliegen. (Hübner et al., Nature
Genetics 2005).
Cardiovascular and Metabolic Disease Research 5