of the Max - MDC

tures at sites of inflammation. The group demonstrated that the
homeostatic chemokine receptors CXCR5 and CCR7 are critical signaling
molecules in lymphoid neo-genesis during chronic inflammation.
To this end, they have established a novel mouse model of antigeninduced
arthritis (AIA), which allows the efficient induction of ectopic
lymphoid follicles, a hallmark of human rheumatoid arthritis. Another
recent accomplishment of the group was to show that CCR7 is also a
key regulator of homeostatic lymphocyte recirculation through body
cavities and non-lymphoid peripheral tissues.
Autoreactive T cells, which have escaped the regulatory mechanisms
of the immune system, may cause severe autoimmune diseases.
However, they may also be the key to a successful induction of tumorspecific
immune responses since by definition, tumor-associated
antigens (TAA) are self-antigens that require a break of tolerance. The
group of Kirsten Falk and Olaf Rötzschke was the first to describe an
effector memory-like subset of regulatory T cells, which can be identified
by expression of the chemokine receptor CCR6. The positioning
and phenotype of these regulatory T REM cells suggests that they are
meant to control potentially destructive autoimmune responses in
inflamed tissues. These results have been corroborated by demonstrating
that MS patients have significantly reduced numbers of a specific
T REM subset. Notably, this subset is characterized by the expression
of an ecto-ATPase (CD39) suggesting a novel role of extracellular
ATP in immune regulation.
The immune system usually fails to reject established tumors. In order
to develop effective cancer therapies, it is therefore essential to
understand the molecular interaction of tumor cells, immune cells,
and the tumor microenvironment. The group of Thomas
Blankenstein focuses on immunological mechanisms involved in the
activation of tumor-associated T cells and tumor rejection. They have
now shown that spontaneous tumors do not escape T cell recognition
but instead induce T cell tolerance, hence pointing out a major obstacle
for immunosurveillance against spontaneous tumors. The groups
of Wolfgang Uckert, Thomas Blankenstein and Antonio Pezzutto
have a strong interest in cancer immunotherapy based on adoptive T
cell transfer. In a collaborative effort they have developed novel
methods to graft antigen specificity onto primary human T cells,
thereby generating T cells with function and specificity comparable to
the original T cell clone from which the T cell receptor (TCR) was isolated.
Based on these promising results, first clinical studies are
planned to treat Epstein-Barr virus (EBV) associated diseases such as
Hodgkin’s disease and post-transplant lymphoproliferative disorders
(PTLDs).
Over the past years, the group of Bernd Dörken has received wide
international recognition for pioneering work on the molecular
pathogenesis of B cell malignancies such as classical Hodgkin lymphoma
(cHL). They discovered a number of molecular defects associ-
offenbar die Apoptose regulieren, indem sie den Transport von Cytochrom
c aus den Mitochondrien in das Zytosol steuern.
Derivate von β-L-Nukleosiden haben unlängst größeres Interesse hervorgerufen,
weil sie neuerdings als antivirale Wirkstoffe bei der Therapie
von AIDS und Hepatitis B eingesetzt werden. Die Gruppe von Eckart
Matthes synthetisierte eine Reihe neuartiger N 4 -hydroxylierten β-L-Deoxycytidin-Derivaten
and studierte ihre antivirale Potenz. Die Resultate
zeigen, dass mindestens drei neue Analoge hochwirksam (ED 50 zwischen
0.01 und 0.05 µM) als selektive Inhibitoren der Replikation des
B-Hepatitis-Virus sind. Dies rechtfertigt weitere Untersuchungen.
Tumorimmunologie
Homöostatische Chemokine und ihre Rezeptoren sind für die Migration
von Lymphozyten zwischen und innerhalb von lymphoiden Geweben verantwortlich
und deshalb notwendige Faktoren der Immunüberwachung
und der Ausbildung von Autoimmuntoleranz. Die Gruppe von Martin
Lipp ist speziell interessiert an der Rolle der homöostatischen Chemokine
bei der Entstehung und Progression chronischer Entzündungen, die
mit lymphoider Neogenese einhergehen, d.h. mit der Bildung lymphknotenähnlicher
Gewebsstrukturen in der Umgebung von Entzündungsherden.
Die Gruppe konnte beweisen, dass die Chemokin-Rezeptoren
CXCR5 und CCR7 kritische Moleküle für die Signalübertragung bei der
lymphoiden Neogenese bei chronischen Entzündungen sind. Für diese
Studien wurde ein neuartiges Mausmodell für antigen-induzierte Arthritis
(AIA) eingeführt, welches die effiziente Induktion ektopischer Lymphoidfollikel
ermöglicht, einem Kennzeichen der rheumatoiden Arthritis
beim Menschen. Ein weiterer Erfolg der Arbeitsgruppe war der Nachweis,
dass CCR7 auch einen Schlüsselregulator der homöostatischen
Lymphozyten-Rezirkulation durch Körperhöhlen und nicht-lymphoide
periphere Gewebe darstellt.
Autoreaktive T-Zellen, die den regulatorischen Mechanismen des
Immunsystems entkommen sind, können schwere Autoimmunerkrankungen
hervorrufen. Sie können jedoch auch den Schlüssel zu wirksamer
Induktion tumorspezifischer Abwehrreaktionen sein, weil tumorassoziierte
Antigene (TAA) ihrem Wesen nach Autoantigene sind, deren
Wirkung den Bruch der Immuntoleranz erfordert. Die Arbeitsgruppe von
Kirsten Falk und Olaf Rötzschke konnte als erste eine den
Effektor/Memory T-Zellen ähnliche Subpopulation von T-Zellen beschreiben,
die durch die Expression des Chemokinrezeptors CCR6 identifizierbar
sind. Die Lokalisation und der Phänotyp dieser regulatorischen T REM -
Zellen legt nahe, dass sie für die Kontrolle der potentiell schädlichen
Autoimmunantworten im entzündeten Gewebe zuständig sind. Diese
Befunde wurden unterstützt durch den Nachweis, dass Patienten mit
Multipler Sklerose eine signifikant erniedrigte Anzahl solcher spezifischen
T REM -Zellen aufweisen. Bemerkenswert bei dieser Subpopulation ist
die Expression einer ecto-ATPase (CD39), was auf eine mögliche neuartige
Funktion von extrazellulärem ATP in der Immunregulation hinweist.
74 Cancer Research