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ASSENZA DEL SETTO PELLUCIDO E DISPLASIA SETTO-OTTICA L’agenesia del setto pellucido è una rara anomalia che si verifica in 2-3/100.000 individui nella popolazione generale. Può essere isolata o far parte di un’anomalia complessa dello sviluppo cerebrale, quale la displasia settoottica, l’oloprosencefalia, l’agenesia del corpo calloso e le malformazioni dello sviluppo corticale.Tali anomalie possono essere difficili da diagnosticare in epoca prenatale oltre che per il loro management. E’ stata inoltre descritta la distruzione del setto pellucido secondaria a idrocefalia severa (Malinger et al., 1993). Quando associata a ipoplasia dei nervi ottici, l’agenesia del setto pellucido è un reperto caratteristico della displasia setto-ottica. La displasia setto-ottica è stata descritta per la prima volta da De Morsier (De Morsier, 1956) in una serie di 36 autopsie; è una condizione eterogenea caratterizzata da un fenotipo variabile con ipoplasia dei nervi ottici, assenza del setto pellucido e ipoplasia ipofisaria e deficit endocrini secondari. In un discreto numero di casi possono essere associati schizencefalia, agenesia del corpo calloso o altre malformazioni corticali (condizione quest’ultima definita displasia setto-ottica plus). Questa apparente eterogeneità ha determinato un certo disaccordo riguardante l’inquadramento della displasia setto-ottica, se questa patologia può essere considerata un’unica entità o, piuttosto, un gruppo eterogeneo di casi patologici. Patogenesi La maggior parte dei casi di displasia setto-ottica è sporadica e sono state suggerite diverse ipotesi per spiegarne la patogenesi. La descrizione in letteratura di un certo numero di casi a ricorrenza familiare e l’identificazione, in pazienti con displasia setto-ottica e fenotipi asso- A B C 17 ciati, di mutazioni in geni con ruolo chiave nei processi di sviluppo, quali HESX1, SOX2 e SOX3, suggerisce che una causa genetica sia probabile nei più comuni casi sporadici di tale condizione. La precisa eziologia della displasia setto-ottica è più probabilmente multifattoriale, con implicazione di fattori sia ambientali che genetici (Kelberman, Dattani, 2008). Segni ecografici L’assenza del setto pellucido con corni frontali comunicanti può essere un’anomalia isolata o far parte di una malformazione più complessa, come la displasia setto-ottica o la oloprosencefalia lobare (Lepinard et al., 2005; Malinger et al., 2005; Pilu et al., 2005). Nella scansione coronale il reperto ecografico di assenza del setto pellucido è caratterizzato da un aspetto squadrato dei corni anteriori comunicanti tra loro, che nella parte inferiore finiscono a punta. Se la parte anteriore della scissura inter-emisferica è normalmente sviluppata, il corpo calloso e il decorso dell’arteria cerebrale anteriore sono normali e le colonne del fornice non sono fuse ciò è suggestivo di assenza del setto pellucido non associato ad oloprosencefalia, nel qual caso va quindi sospettata una displasia setto-ottica (Fig. 10). La diagnosi differenziale tra displasia setto-ottica e agenesia isolata del setto pellucido è molto difficile e può basarsi su: - dosaggio dei livelli materni di estriolo nelle urine e nel siero; - dosaggi su sangue fetale di ormone della crescita, ACTH e prolattina; - misurazione delle dimensioni del nervo ottico e del chiasma ottico nel terzo trimestre mediante RMN, alla ricerca di ipoplasia di queste strutture. Bisogna tenere presente che l’ipoplasia dei nervi ottici Figura 10. (A) Scansione coronale mediana del cervello di un feto normale di 23 settimane che dimostra i corni frontali normalmente sviluppati, il ginocchio (CC) e il cavo del setto pellucido (csp). (B) Displasia setto-ottica. Scansione coronale mediana del cervello di un feto di 29 settimane che mostra l’assenza del cavo del setto pellucido e la comunicazione tra i corni frontali. E’ evidente il tipico aspetto dei corni frontali con la parte inferiore a punta. Il ginocchio del corpo calloso è normalmente sviluppato (CC). (C) Oloprosencefalia lobare. Piano coronale mediano del cervello di un feto di 30 settimane che dimostra l’assenza del cavo del setto pellucido e del ginocchio del corpo calloso. I corni frontali sono fusi centralmente, così come lo sono le colonne dei fornici (freccia) che formano un fascio spesso.
e/o del chiasma, può essere difficile da valutare anche con la RMN e a volte essa può svilupparsi solo dopo la nascita. Comunque, in presenza di ipoplasia del chiasma ottico e/o schizencefalia, la diagnosi di displasia setto-ottica o di displasia setto-ottica plus deve essere sospettata e dovrebbe essere confermata dalla presenza di deficit endocrinologici materni o fetali, caratterizzati da livelli materni serici e urinari ridotti di estriolo e da bassi livelli serici fetali di GH,ACTH e TSH (Lepinard et al., 2005). L’insorgenza e l’entità dei disordini endocrini nei pazienti affetti da displasia setto-ottica variano considerevolmente. Infatti, i deficit endocrini sono riscontrati dal 50-90% dei casi solo durante l’infanzia (Willnow et al., 1996). Per tale ragione, nonostante una funzione ipofisaria fetale normale (e normale aspetto del tratto ottico alla RMN fetale), la displasia setto-ottica non può essere del tutto esclusa in epoca prenatale. Comunque, in caso di diagnosi di agenesia del setto nel secondo trimestre, la valutazione della funzione ipofisaria fetale dovrebbe essere incorporata nel work-up diagnostico, poiché una sua anomalia, quando presente, rappresenta un segno tipico di displasia setto-ottica. Prognosi La sintomatologia clinica della displasia setto-ottica è variabile: i difetti visivi variano dalla cecità ad una visione pressoché normale; l’insufficienza ipotalamico-ipofisaria, caratterizzata prevalentemente da deficit di crescita e diabete insipido, si osserva in 2/3 dei pazienti. In caso di displasia setto-ottica plus, sono presenti anche convulsioni e/o deficit motori di tipo spastico. Le forme isolate di agenesia del setto pellucido sono rare e si pensa siano asintomatiche. Ad ogni modo, il riscontro prenatale di una agenesia del setto pellucido isolata non correla sempre con una normale funzione neurologica ed eventuali deficit clinici possono essere a volte associati, dovuti alla presenza di anomalie cerebrali non evidenziabili con gli ultrasuoni o con la RMN (Belhocine, 2005). ANOMALIE DELLA DIVISIONE DEL PROSENCEFALO OLOPROSENCEFALIA Il termine “oloprosencefalia” si riferisce ad un gruppo di malformazioni cerebrali complesse dovute alla divisione incompleta del prosencefalo in due metà, associate solitamente a varie anomalie della faccia (Cohen, 2006; Dubourg et al., 2007; Orioli, Castilla, 2007; Shiota et al., 2007). L’incidenza dell’oloprosencefalia è di 1 caso ogni 10.000-15.000 nati vivi; essa è più alta negli aborti spontanei (Matsunaga, Shiota, 1977) (1:250), indicando che la maggior parte dei feti affetti va incontro ad aborto spontaneo. Le anomalie cerebrali, caratterizzate da fusione degli emisferi cerebrali sulla linea mediana, sono associate a varie anomalie cerebrali della linea mediana, quali assenza del 18 setto pellucido e del corpo calloso, e anomalie della faccia, quali anoftalmia, ciclopia con proboscide nei casi più severi, labioschisi mediana, semplice ipotelorismo, sino a nessuna anomalia nelle forme meno severe (Barkovich, 2000; Blaas et al., 2002; Tortori-Donati et al., 2005; Dubourg et al., 2007). Nei casi ad espressione familiare lo spettro fenotipico dell’oloprosencefalia può essere molto ampio, da malformazioni cerebrali severe a forme molto lievi. Queste ultime possono essere definite dal reperto di una MRI cerebrale normale in presenza di lievi difetti della faccia, quali incisivo centrale singolo, ipotelorismo, coloboma, uvula bifida, assenza del frenulo labiale superiore, ipoplasia della parte mediana del volto, a volte in assenza di ritardo mentale (Cohen, 2006; Dubourg et al., 2007). Patogenesi e classificazione L’eziologia dell’oloprosencefalia è eterogenea (Tab. 5). Le cause identificate sono di tipo cromosomico, monogenico e teratogenico. Aberrazioni cromosomiche sono presenti nel 14-47% dei casi (Croen et al., 1996; Olsen et al., 1997; Bullen et al., 2001; Ong et al., 2007), in particolare la trisomia 13. L’eredità monogenica delle condizioni non sindromiche (Tab. 6) comprende più comunemente forme autosomiche dominanti ad espressione variabile e penetranza incompleta; sono state descritte anche forme a trasmissione autosomica recessiva e altre legate al cromosoma X. Ad oggi si conoscono 9 geni le cui mutazioni sono causa di oloprosencefalia nella razza umana: SHH, PTCH, GLI2, ZIC2,TDGF1,TMEM1,TGIF, FAST1 and SIX3 (Cohen, 2006; Orioli, Castilla, 2007; Shiota et al., 2007). Poiché numerosi processi di sviluppo sono collegati alla proteina SHH, molte mutazioni sono tra esse correlate. La proteina SHH sembra essere un regolatore dello sviluppo del tubo neurale ventrale, essendo implicata nella sua induzione e differenziazione. Negli ultimi 20 anni è divenuto chiaro che un difetto primario dell’induzione ventrale e modellamento del tubo neurale rostrale può essere importante e che il piatto precordale può giocare un ruolo di primo piano nella genesi dell’oloprosencefalia. Aberrazioni delle cellule della linea mediana ventrale che esprimono la proteina SHH, o anomalie del ciclo metabolico della stessa proteina, ambedue di importanza critica nel normale sviluppo del prosencefalo, sembrano giocare un ruolo primario in questo disordine. Cohen ha enumerato diverse sindromi monogeniche caratterizzate da oloprosencefalia (Cohen, 2006) (Tab. 7). Alcuni fattori ambientali e metabolici, quali l’embriopatia diabetica e da acido retinoico e la sindrome feto-alcolica, possono essere implicati nella genesi dell’oloprosencefalia. Attualmente, in circa il 70% dei casi di oloprosencefalia le basi molecolari della condizione rimangono sconosciute, suggerendo l’implicazione di molti altri geni o fattori ambientali. Di conseguenza, per spiegare l’estrema variabilità della manifestazione clinica è stata proposta una genesi multifattoriale con il concorso di fattori genetici e ambientali (Dubourg et al., 2007).
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