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e/o del chiasma, può essere difficile da valutare anche con
la RMN e a volte essa può svilupparsi solo dopo la nascita.
Comunque, in presenza di ipoplasia del chiasma ottico
e/o schizencefalia, la diagnosi di displasia setto-ottica
o di displasia setto-ottica plus deve essere sospettata e
dovrebbe essere confermata dalla presenza di deficit
endocrinologici materni o fetali, caratterizzati da livelli
materni serici e urinari ridotti di estriolo e da bassi livelli
serici fetali di GH,ACTH e TSH (Lepinard et al., 2005).
L’insorgenza e l’entità dei disordini endocrini nei pazienti
affetti da displasia setto-ottica variano considerevolmente.
Infatti, i deficit endocrini sono riscontrati dal 50-90%
dei casi solo durante l’infanzia (Willnow et al., 1996). Per
tale ragione, nonostante una funzione ipofisaria fetale normale
(e normale aspetto del tratto ottico alla RMN fetale),
la displasia setto-ottica non può essere del tutto esclusa
in epoca prenatale. Comunque, in caso di diagnosi di
agenesia del setto nel secondo trimestre, la valutazione
della funzione ipofisaria fetale dovrebbe essere incorporata
nel work-up diagnostico, poiché una sua anomalia,
quando presente, rappresenta un segno tipico di displasia
setto-ottica.
Prognosi
La sintomatologia clinica della displasia setto-ottica è
variabile: i difetti visivi variano dalla cecità ad una visione
pressoché normale; l’insufficienza ipotalamico-ipofisaria,
caratterizzata prevalentemente da deficit di crescita e diabete
insipido, si osserva in 2/3 dei pazienti. In caso di
displasia setto-ottica plus, sono presenti anche convulsioni
e/o deficit motori di tipo spastico.
Le forme isolate di agenesia del setto pellucido sono rare
e si pensa siano asintomatiche. Ad ogni modo, il riscontro
prenatale di una agenesia del setto pellucido isolata
non correla sempre con una normale funzione neurologica
ed eventuali deficit clinici possono essere a volte
associati, dovuti alla presenza di anomalie cerebrali non
evidenziabili con gli ultrasuoni o con la RMN (Belhocine,
2005).
ANOMALIE DELLA DIVISIONE
DEL PROSENCEFALO
OLOPROSENCEFALIA
Il termine “oloprosencefalia” si riferisce ad un gruppo di
malformazioni cerebrali complesse dovute alla divisione
incompleta del prosencefalo in due metà, associate solitamente
a varie anomalie della faccia (Cohen, 2006;
Dubourg et al., 2007; Orioli, Castilla, 2007; Shiota et al.,
2007). L’incidenza dell’oloprosencefalia è di 1 caso ogni
10.000-15.000 nati vivi; essa è più alta negli aborti spontanei
(Matsunaga, Shiota, 1977) (1:250), indicando che la
maggior parte dei feti affetti va incontro ad aborto spontaneo.
Le anomalie cerebrali, caratterizzate da fusione degli emisferi
cerebrali sulla linea mediana, sono associate a varie
anomalie cerebrali della linea mediana, quali assenza del
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setto pellucido e del corpo calloso, e anomalie della faccia,
quali anoftalmia, ciclopia con proboscide nei casi più
severi, labioschisi mediana, semplice ipotelorismo, sino a
nessuna anomalia nelle forme meno severe (Barkovich,
2000; Blaas et al., 2002; Tortori-Donati et al., 2005;
Dubourg et al., 2007). Nei casi ad espressione familiare
lo spettro fenotipico dell’oloprosencefalia può essere
molto ampio, da malformazioni cerebrali severe a forme
molto lievi. Queste ultime possono essere definite dal
reperto di una MRI cerebrale normale in presenza di lievi
difetti della faccia, quali incisivo centrale singolo, ipotelorismo,
coloboma, uvula bifida, assenza del frenulo
labiale superiore, ipoplasia della parte mediana del volto,
a volte in assenza di ritardo mentale (Cohen, 2006;
Dubourg et al., 2007).
Patogenesi e classificazione
L’eziologia dell’oloprosencefalia è eterogenea (Tab. 5). Le
cause identificate sono di tipo cromosomico, monogenico
e teratogenico. Aberrazioni cromosomiche sono
presenti nel 14-47% dei casi (Croen et al., 1996; Olsen
et al., 1997; Bullen et al., 2001; Ong et al., 2007), in particolare
la trisomia 13. L’eredità monogenica delle condizioni
non sindromiche (Tab. 6) comprende più comunemente
forme autosomiche dominanti ad espressione
variabile e penetranza incompleta; sono state descritte
anche forme a trasmissione autosomica recessiva e altre
legate al cromosoma X. Ad oggi si conoscono 9 geni le
cui mutazioni sono causa di oloprosencefalia nella razza
umana: SHH, PTCH, GLI2, ZIC2,TDGF1,TMEM1,TGIF,
FAST1 and SIX3 (Cohen, 2006; Orioli, Castilla, 2007; Shiota
et al., 2007). Poiché numerosi processi di sviluppo sono
collegati alla proteina SHH, molte mutazioni sono tra esse
correlate. La proteina SHH sembra essere un regolatore
dello sviluppo del tubo neurale ventrale, essendo implicata
nella sua induzione e differenziazione. Negli ultimi
20 anni è divenuto chiaro che un difetto primario dell’induzione
ventrale e modellamento del tubo neurale
rostrale può essere importante e che il piatto precordale
può giocare un ruolo di primo piano nella genesi
dell’oloprosencefalia. Aberrazioni delle cellule della linea
mediana ventrale che esprimono la proteina SHH, o anomalie
del ciclo metabolico della stessa proteina, ambedue
di importanza critica nel normale sviluppo del prosencefalo,
sembrano giocare un ruolo primario in questo
disordine.
Cohen ha enumerato diverse sindromi monogeniche
caratterizzate da oloprosencefalia (Cohen, 2006) (Tab. 7).
Alcuni fattori ambientali e metabolici, quali l’embriopatia
diabetica e da acido retinoico e la sindrome feto-alcolica,
possono essere implicati nella genesi dell’oloprosencefalia.
Attualmente, in circa il 70% dei casi di oloprosencefalia
le basi molecolari della condizione rimangono sconosciute,
suggerendo l’implicazione di molti altri geni o fattori
ambientali. Di conseguenza, per spiegare l’estrema variabilità
della manifestazione clinica è stata proposta una
genesi multifattoriale con il concorso di fattori genetici
e ambientali (Dubourg et al., 2007).