Il Giornale dei Biologi - N. 6

SCIENZE
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lattia [16], [17]: fino al 75% delle persone eterozigoti per APOE
ɛ4 non sviluppano AD durante la vita e fino al 50% delle persone
affette non esprimono l’allele ɛ4 ad alto rischio [16]; inoltre, i casi
correlati a tale allele rappresentano il 27,3% dell’ereditabilità della
malattia che è in realtà stimata intorno all’80% [19].
Basti pensare che in alcuni casi di Alzheimer familiare ad esordio
tardivo, le mutazioni non sono state trovate in nessuno dei tre
geni. Ciò suggerisce che almeno un altro gene è responsabile, che
per ora non è stato identificato. Enormi sforzi di ricerca a livello
mondiale hanno rilevato loci di rischio genetico aggiuntivi per la
forma geneticamente complessa di AD, è chiaro che comprendere
il ruolo della genetica nella diagnosi e nella previsione del rischio
nell’AD complesso ad esordio tardivo è molto meno semplice, proprio
perché con l’avanzare dell’età aumenta la pressione di altri
fattori esterni oltre alla pura predisposizione genetica, come l’ambiente
e lo stile di vita, il che complica ulteriormente un quadro già
fortemente intricato ed oscuro.
Sono stati identificati altri possibili geni associati all’aumentata
suscettibilità alla malattia, non ancora confermati ufficialmente,
i principali candidati sono: SORL-1 e CH25H (coinvolti nel riciclaggio
e nella trasformazione dell’APP); ACE (implicato nella
regolazione della pressione arteriosa e nella degradazione di Aβ);
GAB2 e la transferrina per il loro ruolo nella formazione degli aggregati
di tau iperfosforilata [20].
La componente genetica stessa è complessa ed eterogenea,
non esiste un singolo modello che spieghi le modalità di trasmissione
della malattia, o come le mutazioni e i polimorfismi genetici
possano interagire tra loro e a loro volta con i fattori ambientali.
Sebbene la conoscenza delle cause genetiche e dei fattori di rischio
dell’AD stia avanzando, sorge la domanda su come tradurre e trasporre
queste intuizioni in migliori strumenti per incrementare la
salute pubblica. L’implementazione più diretta è la ricerca di altri
strumenti per la diagnosi a più ampio spettro. Studi di associazione
genome-wide (GWAS) [20], [21] su larga scala e “l’International
Genomics of Alzheimer’s Project” hanno notevolmente
migliorato le conoscenze relative alle basi genetiche di AD ad
esordio tardivo, identificando almeno 20 loci di
rischio genetico aggiuntivi, tra cui la Clusterina
(CLU), una proteina pleiotropica che potrebbe
essere coinvolta nella patogenesi attraverso
trasporto lipidico, l’infiammazione e influenza
diretta sull’aggregazione Aβ e la sua clearance
dal cervello e la proteina SORL1, coinvolta nel
riciclaggio dell’APP [22]. Le varianti ereditate
di SORL1 analizzate nei casi di AD, sono state
associate significativamente alle forme ad insorgenza
tardiva, anche se si discute se sia un valido
candidato e se sia classificabile come fattore
di suscettibilità piuttosto che come gene deterministico
[22].
Le nuove tecnologie che sfruttano un’ampia
copertura dei marcatori genetici attraverso
studi di associazione a livello dell’intero
genoma, metodi statistici avanzati e progetti
di collaborazione per aumentare il numero di
casi disponibili per lo studio, possono aiutare
a superare alcuni degli ostacoli alla ricerca di
ulteriori geni associati alla malattia. Un gruppo
di ricerca dall’Università di Bonn ha proposto
un interessante approccio di studio, basato sulla
restrizione del campo di ricerca ad altri fattori predittivi dell’influenza
della malattia oltre all’età, tra cui la razza [23], ipertensione
arteriosa [24] e il sesso [25]. E’ proprio sulla selezione di
quest’ultima categoria che si basa il nuovo lavoro, il principio è
quello di focalizzare l’attenzione su un campo più limitato come
l’analisi specifica di genere, partendo dal fatto che le donne hanno
il doppio del rischio di sviluppare l’AD rispetto agli uomini, la
progressione della malattia è più rapida e la neurodegenerazione è
più veloce negli individui di sesso femminile [26]. Al contrario, gli
uomini con AD hanno una mortalità più elevata rispetto alle donne.
Partendo da questi ragionamenti, poche settimane fa il gruppo
di ricerca ha identificato quattro nuovi loci: GRID1 , RIOK3
, MCPH1 e ZBTB7C , che mostrano un’associazione specifica tra
il sesso e lo sviluppo del morbo di Alzheimer [27]. E’ il primo
lavoro di sequenziamento dell’intero genoma associato all’analisi
degli effetti specifici del sesso nell’AD. Il riscontro più convincente
è nel gene ZBTB7C che codifica per un repressore trascrizionale
delle metalloproteasi di membrana (MMP), già sospettate di essere
coinvolte nella neuropatologia dell’AD[28], che ora dimostra
conferire un aumento del rischio di AD nelle donne e protezione
nei maschi. Questo nuovo gene, era già accusato di aumentare la
suscettibilità all’ictus ischemico attraverso la modulazione dell’apoptosi
neuronale [29]. MCPH1 invece, codifica una proteina di
risposta ai danni al DNA, implicata anche nella condensazione dei
cromosomi, nella regolazione dello sviluppo della corteccia cerebrale
fetale e nella neurogenesi [30].
La scoperta interessante è che c’è una differenziazione della
previsione in base al sesso, anche negli altri tre geni scoperti
(MCPH1, RIOK3 e GRID1): specifici alleli infatti conferiscono un
aumento del rischio nelle femmine e protezione nei maschi, effetto
opposto a quello mostrato da ZBTB7C.
Oltre all’identificazione di nuovo materiale di studio ed analisi,
questa scoperta dimostra come lo stesso allele possa avere effetti
diametralmente opposti in base al sesso, e apra nuovi orizzonti rispetto
a quelli studiati finora.
88 Il Giornale dei Biologi | Maggio 2020