Jahresbericht 2003 - Leibniz Institute for Age Research

Arbeitsgruppe Platzer
2. Genomische Grundlagen von komplexen Erkrankungen
2.1. Genetische Grundlagen chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Mitarbeiter: K. Huse, M. Platzer
Finanzierung: DLR, 01GI9984 (1999 - 2002); 01GI0284 (2002 - 2004)
Kooperationen: S. Schreiber, Universität Kiel
Im Rahmen des Kompetenznetzes "Chronisch entzündliche Darmerkrankungen" fokussierten
sich die Untersuchungen bei NOD2/CARD15 auf die Expression verschiedener Spleissformen
dieses Gens. In seinem neu identifizierten 5'-Bereich wurde ein alternativ gespleisstes
nichtkodierendes Exon identifiziert und dessen Beitrag zur Translationskontrolle untersucht.
Eine Reihe weiterer Spleissformen wurden hinsichtlich ihrer möglichen Funktion näher
charakterisiert. Für das Gen konnte außerdem nachgewiesen werden, dass die Expressionshöhe
verschiedener Haplotypen unterschiedlich ist, was sich phänotypisch auswirken kann.
Ein Teil dieser Arbeiten wurden 2003 im European Journal of Human Genetics publiziert,
weitere Veröffentlichungen sind 2004 vorgesehen.
Weitere Arbeiten betrafen die Untersuchungen zu Genotyp-Phänotyp-Relationen von alpha-
2-Makroglobulin. Es konnte nachgewiesen werden, dass die in genetischen Studien in Verbindung
mit entzündlichen Veränderungen auffällige Pentanukleotiddeletion im Acceptorbereich
des Introns 17 keine Auswirkungen auf das Protein hat. Allerdings wurden im Bereich
des Promoters neue Polymorphismen entdeckt, die sich in Assoziationsstudien mit Morbus
Alzheimer assoziiert darstellen und die die Expression des Proteins beeinflussen. Eine erste
Veröffentlichung der Ergebnisse dieser Untersuchungen wurde 2003 in Experimental Neurology
publiziert.
2.2 Molekulare Genetik von extremer und früh manifestierter Adipositas
Mitarbeiter: K. Reichwald, M. Platzer
Finanzierung: DLR, 01KW0007 (2001 - 2004)
Kooperationen: J. Hebebrand, Philipps-Universität Marburg;
A. Hamann, Universität Heidelberg;
M. Wabitsch, Universität Ulm; I. Schmidt, MPI Bad Nauheim;
G. Brönner, Develogen AG Göttingen; C. Platzer, FSU Jena
Im DHGP-Konsortium "Körpergewichtsregulation" standen Arbeiten zum Gen MC4R
(Melanocortin 4-Rezeptor) im Vordergrund. Das Mutationsspektrum des Gens in der breiten
Bevölkerung wurde mittels Resequenzierung des Locus erfasst. Es wurden neue Mutationen
im kodierenden Bereich gefunden, die es funktionell zu untersuchen gilt. Im 5' Bereich des
Gens neu identifizierte Mutationen/ Polymorphismen liegen im Kopplungsungleichgewicht
zum SNP V103I, der als häufigster Polymorphismus des MC4R-Gens weltweit in verschiedensten
Kohorten typisiert ist. Die im Konsortium durchgeführte Meta-Analyse zeigte, dass
die Variante 103I in normalgewichtigen Probanden häufiger auftritt als in Fettleibigen. Somit
gilt sie als protektiv gegen Fettleibigkeit und der Rezeptor kann nicht nur eine Überfunktion,
sondern auch eine verminderte Funktionsfähigkeit aufweisen. Die entsprechende Publikation
erschien 2004 im American Journal of Human Genetics.
Die Untersuchungen wurden auf das orthologe Gen in Maus und Schimpanse ausgedehnt.
Es erfolgte eine Transkriptanalyse dieser Spezies und der Locus wurde in ausgewählten
Mauslinien resequenziert. Diese unterscheiden sich dahingehend, dass sie bei entsprechender
Nahrung entweder fettleibig werden oder normalgewichtig bleiben.
Auf dieselbe Weise wurden die seit 2001 durchgeführten Untersuchungen zum Gen MCHR1
(kodierend für den Melanin-konzentrierendes Hormon Rezeptor 1) am orthologen Gen von
Maus und Schimpanse fortgesetzt. Eine Publikation zu MCHR1 wurde akzeptiert.
Begonnen wurde mit der Typisierung ausgewählter SNPs des Gens GAL (Galanin).
Typisierungsmethoden wie SSCP und MALDI-TOF erwiesen sich für diese SNPs als ungeeignet.
Ein PCR-Protokoll mit anschließender Sanger- und Pyrosequenzierung wurde etabliert.
Die Genotypisierung von ca. 1800 Individuen ist geplant.
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