Dissertation Dr. med. Ekkehard Reischle - Privatklinik Dr. Reischle

welchen das Ringsystem sinnvoll substituiert werden kann: Die Seitenkette, die basische
Aminogruppe und die Ringsubstitution. Die Seitenkette in Position 10 sollte über 3 Kohlenstoffatome
und anschließend eine basische Aminogruppe verfügen, um ausreichende
antipsychotische Wirksamkeit zu bewirken. Das Stickstoffatom der Seitenkette kann in das
Ringsystem inkorporiert (Piperidintyp) oder als tertiärer Stickstoff (eine Bindung an die
Seitenkette zum Ringmolekül) mit zwei weiteren Bindungen an Methylgruppen (Piperazintyp)
vorliegen. Es lassen sich die Phenothiazine dann entsprechend der Seitenkettenstruktur
einteilen in 1. aliphatische Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), 2. Piperidine (z.B.
Thioridazin) und 3. Piperazinderivate (z.B. Fluphenazin).
In Deutschland verfügbare Phenothiazinderivate sind in der antipsychotischen Therapie
erprobt wie Fluphenazin, Perphenazin, Trifluperazin und Triflupromazin. Eher zur Sedierung
eingesetzt, in höheren Dosen auch antipsychotisch wirkende Substanzen sind
Chlorpromazin, Promazin, Thioridazin, Prothiphenidyl, Levomepromazin und Promethazin.
Perazin nimmt eine Mittelstellung zwischen sedierender und antipsychotischer Wirkung
ein und wird in beiden Indikationen häufig verwandt. An Depotformen liegen
Fluphenazin (als Decanoat) und Perphenazin (als Enantat) vor.
Chlorpromazin war das erste Antipsychotikum; der französische Chirurg Laborit gab der
Firma Rhone Poulenc den Auftrag, ein neues Anästhetikum zu entwickeln. Beim Einsatz
dieses „Chlorpromazins“ an ersten Patienten bemerkte Laborit 4 merkwürdige Veränderungen,
welche er als „Hibernation“ und „chemische Lobotomie“ beschrieb. Die hierauf informierten
Psychiater Delay und Deniker beobachteten nach Gabe von Chlorpromazin bei
psychotischen Patienten psychopathologische Verbesserungen 5 . In Nachfolgestudien konnten
sowohl für die Gruppe der Phenothiazine als auch für später entwickelte Antipsychotika
eine signifikante Wirksamkeit in der Behandlung akuter schizophrener Psychosen nachgewiesen
werden: So fassten Davis und Casper in einer Metaanalyse 207 Doppelblindstudien
zusammen und fanden bei 86% der behandelten Patienten einen signifikanten Behandlungseffekt
mit Phenothiazinen im Vergleich zu Barbituraten und Placebo, ähnliche
Ergebnisse ergaben sich bei Baldessarini 1985 6,7 .
Pharmakokinetisch werden oral verabreichte Phenothiazine nahezu vollständig resorbiert.
Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 20%. Phenothiazine werden in der Leber metabolisiert,
zusätzlich kommt es aber interindividuell zu präsystemischer Elimination im
Gastrointestinaltrakt durch Metabolisierung in Darmflora und Darmwand. Im Blut liegen
Phenothiazine mit weniger als 10% ungebunden vor. Nur dieser freie Wirkstoff passiert die
Blut-Hirn Schranke. Der Abbau durch Desalkylierung und Oxidation erfolgt sowohl am
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