Número 3 - EII al día

Enfermedades asociadasde 170 genes que pudieran estar implicados en el desa -rrollo de OP (49) . Entre ellos cabe destacar el gen codificantedel TGFβ1 del que se han descrito diversos polimorfismosy variantes alélicas que pueden regular ladensidad mineral ósea (DMO) y la susceptibilidad a padecerfracturas osteoporóticas (50) .Otros genes recientemente descubiertos que puedenser importantes en el metabolismo mineral óseo incluyenel Cyp17 (17-hidroxilasa), CYP1B1 (citocromoP450), DBP (proteína ligada a la Vit D), GH1 (hormonade crecimiento 1), GnRH (hormona liberadora degonadotropina 1), IGF-II (factor de crecimiento similara la insulina tipo II), LEPR (receptor de leptina), LRP5(proteína relacionada con el receptor de lipoproteínade baja densidad), BMP2 (proteína-2 morfogenéticaósea), CCR2 (quimokina), CLCN7 (canal 7 de cloruro),COMT (catecol-O-metiltransferasa), CTSK (cathepsinaK), DRD4 (receptor D4 de la dopamina), 1-TRAF 8 (activadorNF-kB asociado a miembro de la familia TRAF),LCT (lactasa), MIF (factor inhibidor de la migración demacrófagos) y MMP-1 (matriz de metaloproteinasa 1).La relación de estos genes con la inflamación como unposible mecanismo de OP en la EII no ha sido totalmenteaclarada, pero indudablemente podrían jugar un papelmodulador en la susceptibilidad para desarrollar osteo -patía metabólica en este subgrupo (49) .Fisiopatología• Mediadores inflamatorios. Diversos estudios han centradosu interés en la identificación de mediadores dela inflamación (citoquinas) y su relación con la PMOen los pacientes con EII. Existen numerosas evidenciasde que la IL-6 constituye un factor patogénico responsablede OP mediada por un incremento de la resorciónósea debida a un estímulo de la actividad osteoclástica(51) . La pérdida de estrógenos que acompañaa la menopausia comporta un incremento en la liberaciónde IL-6 responsable de un aumento de la resorciónósea. Se han identificado variantes genéticasde la IL-6 y del gen antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra) capaces de identificar a pacientes con EII conriesgo de pérdida de masa ósea. Estas variaciones sondeterminantes independientes de la PMO en la EII yhan sido identificadas como predictores independientesde PMO en el contexto de la OP postmenopáusica yen estados de inflamación sistémica (49) .• Sistema OPG-RANK-RANKL. En la membrana de las célulasosteoblásticas existe un factor conocido como ligandoreceptor del activador del Factor Nuclear Kappa-B(RANKL) que estimula la diferenciación, sobreviday fusión de las células precursoras de osteoclastos.Los efectos del RANKL están mediados por su unión aun receptor (RANK) constituido por una proteína transmembranaexpresada en los osteoclastos. La unión delRANK (receptor del activador del factor nuclear Kappa-B)con su ligando (RANKL) induce la activación deuna cascada de eventos intracelulares que llevan a ladiferenciación y activación de los osteoclastos. Por otroTabla IV. Agentes que regulan el sistema RANKL/OPG/RANK.Factor RANKL OPGCalcio estímulo estímuloParathormona estímulo inhibiciónCalcitriol estímulo inhibiciónProstaglandina E2 estímulo inhibiciónGlucocorticoides estímulo inhibiciónEstrogenos estímulo estímuloFactor transformante α inhibición estímuloInterleukina-1α estímulo estímuloInterleukina-1β estímulo estímuloInterleukina 6estimuloInterleukina 11 estímulo estímuloFactor de necrosis tumoral α estímulo estímuloFactor de necrosis tumoral βestímulolado existe un factor soluble segregado por los osteoblastos,denominado osteoprotegerina (OPG) que alunirse al RANKL neutraliza su función impidiendo suunión al RANK. De este modo el OPG inhibe la diferenciación,sobrevida y fusión de los precursores de osteoclastos,bloqueando la activación de osteoclastosmaduros y promoviendo su apoptosis (52) . El sistemaOPG-RANK- RANKL esta modulado por la acción dehormonas y citoquinas proinflamatorias que puedenactivar la osteoclastogénesis, mediante la activaciónde RANKL o la inhibición de OPG (Tabla IV). El balanceentre OPG y RANKL es de una importancia crucialen la regulación de la osteoclastogénesis. De hecho,las citoquinas proinflamatorias pueden favorecer laresorción ósea al activar el sistema RANKL con la consiguientepérdida de hueso. De igual modo, la activaciónde linfocitos T puede activar la osteoclastogénesispor un mecanismo similar (activación de RANKL)con efectos deletéreos sobre la masa ósea (53) . La inflamaciónparece jugar, por tanto, un papel importanteen la regulación del sistema OPG-RANK-RANKL, talcomo se ha descrito en la artritis reumatoide y en lacirrosis biliar primaria (54,55) . Algunos de los mediadoresimplicados en la patogénesis de la EII como la IL-1, IL-6 y TNF-α podrían desempeñar un papel en la PMOobservada en estos pacientes al incrementar la expresiónde RANKL en el estroma de las células osteoblásticas(56) . Esta hipótesis ha sido constatada en algunosestudios al demostrar alteraciones en el sistemaOPG/RANKL en pacientes con EII y una masa ósea disminuida(57) .• Corticoesteroides. La influencia de los glucocorticoides(GC) en la patogénesis de la PMO todavía es controvertiday, de hecho, los estudios epidemiológicosdirigidos a evaluar el riesgo de fractura y la PMO observadaen pacientes sometidos a tratamiento con GCno permiten discernir con claridad el peso relativo delos efectos deletéreos inducidos por aquellos y los atribuiblesa la propia enfermedad subyacente (13,24,49,58-62) .189 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008