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Ergebnisse Abbildung 4-15: Box Plot zum Gruppenvergleich der WNT7a-mRNA-Expression zwischen Ovarnormal- und Ovartumorgeweben horizontale Linie: Median, vertikale Linie: Minimum und Maximum, Box: 25% bis 75% Quartile, zweiseitiger Mann-Whitney-U-Test 49
5. Diskussion Für verschiedene Krebsentitäten wurden bereits eine Beteiligung an der Tumorgenese für verschiedene Mitgliedern des WNT-Signalweges, wie β-Catenin, APC und Axin1 nachgewiesen (Burgess et al., 2011, Fatima et al., 2011). Beim Mammakarzinom konnte bisher gezeigt werden, dass in über 60% der Karzinome β-Catenin stabilisiert ist, im Zellkern akkumuliert und dies zu einer Aktivierung von Cyclin D1, als Zielgen des WNT-Signalweges, führt (Lin et al., 2000). Dies impliziert, dass der Signalweg aktiviert ist, erklärt aber noch nicht wie es zu dieser Aktivierung kommt. Für einen direkten Antagonisten auf Rezeptor-Ebene, das SFRP1-Molekül, wurde ein Verlust in 70% der Mammakarzinome im Vergleich zu Brustnormalgewebe gezeigt (Klopocki et al., 2004). Die Secreted-Frizzled-Related-Proteins (SFRPs) werden als direkte WNT-Antagonisten beschrieben, die als sezernierte Rezeptoren die WNT-Moleküle über eine CRD-Domäne binden, ohne zu einer Aktivierung des Signalweges zu führen (Rattner et al., 1997; Finch et al.,1997, Bafico et al., 1999). Unsere Arbeitsgruppe zeigte, dass eine aberrante Methylierung des WNT-Antagonisten SFRP1 beim Mammakarzinom zu einem Verlust der Expression führt und mit einer schlechteren Prognose einhergeht (Veeck et al., 2006). Dies zeigt, dass eine Deregulation des WNT-Signalweges schon auf Rezeptor- Liganden-Ebene stattfindet. Bislang gibt es in der Literatur keine systematische Analyse aller WNT-Liganden und Frizzled-Rezeptoren im Brustkrebs. Lediglich einzelne Moleküle wurden bislang mit uneinheitlichen Methoden auf verschieden, kleinen Kollektiven untersucht. Daher wurde in der hier vorliegenden Arbeit die Expression der im Brustnormalgewebe exprimierten Frizzled-Rezeptoren auf einem Kollektiv von Brustnormal- und Brusttumorgewebe systematisch untersucht. Weiterhin wurde die Expression der WNT-Liganden in malignen Brusttumoren und in Ovarialkarzinomen untersucht. 5.1 Semiquantitative Analyse der Frizzled-Expression mittels Real- Time-RT-PCR in Mammakarzinomen Insgesamt sind beim Menschen zehn Frizzled-Rezeptoren bekannt, die als 7-Transmembran-Moleküle, als Rezeptoren des WNT-Signalweges beschrieben werden (Nusse, The WNT Homepage, http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt). Alle Frizzled-Rezeptoren zeigen eine extrazelluläre Cystein-reiche Domäne (CRD), die als Bindungsstelle der WNT-Moleküle gilt (Bahanot et al., 1996). 50
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Systematische RNA-Expressions-Analy
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Inhaltsverzeichnis I Abkürzungsver
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Seite 10 und 11: 1.2.3 Epigenetik und DNA-Methylieru
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Seite 28 und 29: Material und Methoden Oligonukleoti
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Seite 32 und 33: Material und Methoden Tabelle 3-6:
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Seite 36 und 37: 3.7.4 Expressionsanalyse mittels Re
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Seite 40 und 41: Material und Methoden Im Folgenden
Seite 42 und 43: 4. Ergebnisse 4.1 Semiquantitative
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Seite 46 und 47: Ergebnisse Abbildung 4-4 Box Plot z
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