Promotion Wiebke Winkens Abgabeversion 2 - RWTH

5. Diskussion
Für verschiedene Krebsentitäten wurden bereits eine Beteiligung an der Tumorgenese
für verschiedene Mitgliedern des WNT-Signalweges, wie β-Catenin, APC und Axin1
nachgewiesen (Burgess et al., 2011, Fatima et al., 2011). Beim Mammakarzinom konnte
bisher gezeigt werden, dass in über 60% der Karzinome β-Catenin stabilisiert ist, im
Zellkern akkumuliert und dies zu einer Aktivierung von Cyclin D1, als Zielgen des
WNT-Signalweges, führt (Lin et al., 2000). Dies impliziert, dass der Signalweg aktiviert
ist, erklärt aber noch nicht wie es zu dieser Aktivierung kommt. Für einen direkten
Antagonisten auf Rezeptor-Ebene, das SFRP1-Molekül, wurde ein Verlust in 70% der
Mammakarzinome im Vergleich zu Brustnormalgewebe gezeigt (Klopocki et al., 2004).
Die Secreted-Frizzled-Related-Proteins (SFRPs) werden als direkte WNT-Antagonisten
beschrieben, die als sezernierte Rezeptoren die WNT-Moleküle über eine CRD-Domäne
binden, ohne zu einer Aktivierung des Signalweges zu führen (Rattner et al., 1997;
Finch et al.,1997, Bafico et al., 1999). Unsere Arbeitsgruppe zeigte, dass eine aberrante
Methylierung des WNT-Antagonisten SFRP1 beim Mammakarzinom zu einem Verlust
der Expression führt und mit einer schlechteren Prognose einhergeht (Veeck et al.,
2006). Dies zeigt, dass eine Deregulation des WNT-Signalweges schon auf Rezeptor-
Liganden-Ebene stattfindet.
Bislang gibt es in der Literatur keine systematische Analyse aller WNT-Liganden und
Frizzled-Rezeptoren im Brustkrebs. Lediglich einzelne Moleküle wurden bislang mit
uneinheitlichen Methoden auf verschieden, kleinen Kollektiven untersucht. Daher
wurde in der hier vorliegenden Arbeit die Expression der im Brustnormalgewebe
exprimierten Frizzled-Rezeptoren auf einem Kollektiv von Brustnormal- und
Brusttumorgewebe systematisch untersucht. Weiterhin wurde die Expression der
WNT-Liganden in malignen Brusttumoren und in Ovarialkarzinomen untersucht.
5.1 Semiquantitative Analyse der Frizzled-Expression mittels Real-
Time-RT-PCR in Mammakarzinomen
Insgesamt sind beim Menschen zehn Frizzled-Rezeptoren bekannt, die als
7-Transmembran-Moleküle, als Rezeptoren des WNT-Signalweges beschrieben werden
(Nusse, The WNT Homepage, http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt).
Alle Frizzled-Rezeptoren zeigen eine extrazelluläre Cystein-reiche Domäne (CRD), die
als Bindungsstelle der WNT-Moleküle gilt (Bahanot et al., 1996).
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