Magen-NHL; umschriebene Stadien

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Das Design der randomisierten Phase-II-Studie wird seit Anfang der 80er Jahre vor allem aus
dem Umfeld des amerikanischen National Cancer Institute propagiert. 53,54 Die Randomisierung
bietet die Möglichkeit, einen Teil der bei Phase-II-Studien typischen großen Variabilität
der Ergebnisse (bedingt durch Selektionsphänomene) einzuengen. Die Randomisation soll
dazu führen, daß beobachtete Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen tatsächliche
Unterschiede der Therapie widerspiegeln, und nicht etwa Unterschiede in der Patientenselektion
oder anderen Faktoren. Das Ziel einer randomisierten Phase II-Studie ist jedoch nicht ein
statistisch formaler, definitiver Vergleich von zwei oder mehr Behandlungsarmen, sondern
ein entscheidungstheoretisch begründetes Ergebnis unter Ausschluß gewisser Quellen von
Variabilität, wie sie (üblicherweise) Phase-II-Studien beeinträchtigen. Das Design bietet darüber
hinaus den Vorteil, daß bei vielversprechenden Hinweisen die Untersuchung auch unmittelbar
in Form einer Phase-III-Studie "erweitert werden könnte.
7.2.2.2 Fallzahl
Die Fallzahlberechnung basiert auf einem einstufigen Design von Fleming. 55 Da beide Arme
eine Standardtherapie (kombinierte Chemo-/Strahlentherapie) beinhalten, ist die Anwendung
eines Zweistufen-Designs, das einen frühen Abbruchs im Falle einer inakzeptabel geringeren
Ansprechrate erlaubt, nicht erforderlich.
Das Design basiert auf folgenden Rahmenbedingungen:
Auf Basis der vorliegenden umfangreicheren Vorstudien und Daten der Literatur kann mit
einer standardmäßigen CHOP-/Rx-Therapie sowie auch der Kombination von 4x R-
CHOP/Rx von einem PFS nach 2 Jahren von 90 % ausgegangen werden. Somit würde
die zusätzliche Gabe von 4x Rituximab als nicht hinreichend effektiv angesehen, wenn
auch unter ihr nicht mehr als 90 % der Fälle nach 2 Jahren noch progressionsfrei wären.
Andererseits würde, wenn das PFS 96 % oder mehr betrüge, sich eine aussichtsreiche
Grundlage für eine weitere Erprobung (z.B. in einer vergleichenden
Phase-III-Studie) bieten.
Die Wahrscheinlichkeit, die achtmalige Antikörpergabe irrtümlich als vielversprechend
zu beurteilen, obwohl die wahre Erfolgsrate unter 90 % liegt
(-Fehler), soll nur 10 % betragen.
Die Wahrscheinlichkeit, die Therapie irrtümlich als nicht hinreichend effektiv
(< 90 % PFS) zu verwerfen, obwohl die wahre Erfolgsrate vielversprechend
(>96 %) ist (-Fehler), soll nicht mehr als 20 % betragen, entsprechend
einer Power von 80%.
Gemäß diesen Parametern werden n = 84 bezüglich Effektivität auswertbare Patienten im
Prüfarm benötigt. Es sei betont, daß in das zitierte Ein-Stichproben-Verfahren nach Fleming
nur die Patienten des Prüfarms einbezogen werden. Geprüft werden die Hypothesen:
H 0 : progressionsfreie 2-Jahres-Rate 0.90
H1: progressionsfreie 2-Jahres-Rate 0.96
Eine vergleichbare Anzahl wird in den Referenzarm randomisiert, um zu sehen, ob sich die
oben zitierten Erfahrungswerte bei den aktuellen Patienten reproduzieren lassen. Insgesamt
ergibt sich so eine Gesamtfallzahl von ca. 170 Patienten. Mit dieser Fallzahl kann mit guter
Sicherheit eine Genauigkeit der ermittelten Erfolgsraten von ca. +/- 15 % erzielt werden, wie
in der folgenden Tabelle mit Vertrauensbereichen für verschiedene potentiell ermittelte Raten
dargestellt:
Protokollversion 1.2 mit Amendment 2 v. 15.03.2011 (aktiviert 01.06.2011)