Es war einmal.. .. eine Zelle und sie wurde nimmermehr gesehen?

Essay
wie Kreuzreaktivität, Stabilität oder Affinität
während der Erzeugung ermöglicht
(Bradbury et al. 2011) dürften dazu führen,
dass die Verwendung rekombinanter
Antikörper in Forschung und Diagnostik in
naher Zukunft einen starken Aufschwung
nimmt.
Die Karriere der rekombinanten Antikörper
wird aber auch damit noch nicht
ihren Höhepunkt in den Biowissenschaften
und der Medizin erreicht haben. Kürzlich
wurde mit Blinatumomab (Handelsname
Blincyto) der erste rekombinante Antikörperwirkstoff
zugelassen, der mit natürlichem
Immunglobulin nur noch die
Grundstruktur der Antigenbindedomänen
gemein hat: Zwei Single-chain-Fv-Fragmente
sind zu einem bispezifischen Antikörper
verknüpft. Solche neuartigen Molekülkonstruktionen,
welche keine direkten
Vorbilder mehr in der Natur haben, läuten
die Ära einer neuen Generation am Reißbrett
konstruierter Wirkstoffe ein, die in
ihren Fähigkeiten über natürliche Immunglobuline
weit hinausgehen. Auch Fusionen
von Antikörperteilen mit gänzlich anderen
Proteinen, wie Enzymen
oder Cytokinen,
werden breit untersucht,
und versprechen
völlig neue therapeutische
Ansätze
„beyond IgG“.
Aber auch in der
Forschung ermöglicht
die rekombinante Technologie ganz
neue Anwendungen für Immunglobuline.
Ein aktuelles Beispiel sind „Intrabodies“:
Hier werden Antikörper in einer Zelle so
Literatur
„Molekülkonstruktionen, welche
keine direkten Vorbilder
mehr in der Natur haben, läuten
eine neue Ära am Reißbrett
konstruierter Wirkstoffe ein.“
- Behring, E. & Kitasato, S. (1890). Über das
Zustandekommen der Diphtherie-Immunität und
der Tetanus-Immunität bei Thieren. Deutsche
medizinsche Wochenschrift 16:1113.
- Bradbury, A., Sidhu, S., Dübel, S. & McCafferty,
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Dübel, S., Burgdorf, S. (2015) Endosomal Sec61
mediates antigen translocation in the cytosol
for cross-presentation. Immunity 42:850.
produziert, dass sie ihr Antigen bereits in
deren Inneren binden und dadurch inhibieren
oder entfernen. Mithilfe eines solchen
Intrabodies – hergestellt durch Phagendisplay
– gelang kürzlich
Sven Burgdorf
und seinem Team
von der Uni Bonn
der Nachweis, dass
Sec61 maßgeblich
an der Kreuzpräsentation
von Antigen
beteiligt ist (Zehner
et al., 2015). Diese Versuche wären auf
DNA-/RNA-Ebene selbst mit den neuesten
CRISPR/Cas-Systemen nicht machbar
gewesen – erst das Knock-down mit Antikörpern
direkt auf Proteinebene ermöglichte
sie.
Kürzlich wurde auch erstmals mithilfe
von Intrabodies eine biochemische Funktion
im lebenden Organismus direkt auf
Proteinebene ausgeschaltet (Marschall et
al., 2014).
Solche Protein-knock-down-Mäuse
könnten in Zukunft die Genfunktionsanalysen
durch ganz neue Analysemöglichkeiten
bereichern. Neben Knock-outs
auf DNA- und RNA-Ebene wird dadurch
auch die Ebene der Proteine einer entsprechenden
Analyse zugänglich, zum Beispiel
für die Untersuchung von In-vivo-Effekten
posttranslationaler Modifikationen. Da
bereits heute mithilfe des Phagendisplays
rekombinante Antikörper in vitro im Hochdurchsatz
und gegen beliebige Antigene in
wenigen Wochen erzeugt werden können,
dürfte diese Technologie in Zukunft eine
wesentlich breitere Anwendung finden.
Nach einer sehr langen Durststrecke
brachten rekombinante Technologien endlich
den Durchbruch für therapeutische Antikörper,
und sie bescherten der Forschung
ganz neue Methoden zur Beantwortung bis
dahin nicht lösbarer Fragen. Aber das ist
noch lange nicht das Ende. Meiner Überzeugung
nach werden von der rekombinanten
Antikörpertechnologie noch sehr
viele neue Impulse für Forschung, Diagnostik
und Therapie ausgehen.
Illustration: Fotolia / freshidea
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Stefan Dübel, Professor für Biotechnologie
an der TU Braunschweig, ist einer der Pioniere
der modernen rekombinanten Antikörpertechnologie,
Mitgründer der Yumab
GmbH und Herausgeber des „Handbook of
Therapeutic Antibodies“.
7-8/2016 Laborjournal