Volume 9, Number 3 October 2010 - World Psychiatric Association

理 生 理 学 基 础 是 5- 羟 色 胺 、 去 甲 肾上 腺 素 或 多 巴 胺 等 神 经 递 质 在 中 枢神 经 系 统 中 耗 竭 。5- 羟 色 胺 在 抑 郁 症 中 被 广 泛 研究 。 中 枢 5- 羟 色 胺 系 统 功 能 异 常 减退 最 直 接 的 证 据 来 自 对 色 氨 酸 耗 竭的 研 究 , 可 减 少 5- 羟 色 胺 的 合 成 。5- 羟 色 胺 的 减 少 可 以 引 起 抑 郁 症 高危 被 试 ( 完 全 缓 解 的 抑 郁 症 患 者 和有 抑 郁 症 家 族 史 的 健 康 被 试 ) 产 生抑 郁 症 状 [41,42] , 这 可 能 受 腹 内 侧 前额 皮 层 和 脑 皮 质 下 区 域 代 谢 增 加 的调 节 [42] 。 实 验 性 减 少 的 5- 羟 色 胺 与心 境 一 致 性 记 忆 偏 向 、 奖 励 相 关 行为 改 变 和 情 感 抑 制 过 程 紊 乱 有关 [16] , 所 有 这 些 都 增 加 了 5- 羟 色 胺缺 乏 假 说 的 临 床 可 信 度 。 还 有 证 据证 实 抑 郁 症 患 者 存 在 5- 羟 色 胺 受 体异 常 , 尤 其 是 5- 羟 色 胺 -1A 受 体 ,它 对 5- 羟 色 胺 功 能 起 调 控 作 用 。 在抑 郁 症 患 者 许 多 脑 区 存 在 这 种 受 体的 活 性 降 低 [43] , 尽 管 这 种 异 常 并 非[44]抑 郁 症 所 特 有 , 在 恐 惧 症 和 颞 叶[45]癫 痫 也 可 见 到 , 但 有 可 能 促 使 这些 疾 病 存 在 大 量 共 病 。 然 而 , 对 于抑 郁 症 患 者 5- 羟 色 胺 缺 失 机 制 却 没有 合 理 解 释 , 在 对 血 浆 、 尿 液 以 及脑 脊 液 中 5- 羟 色 胺 代 谢 以 及 抑 郁 症患 者 尸 检 中 对 5- 羟 色 胺 系 统 进 行 研究 后 , 得 出 的 结 果 并 不 一 致 。 已 有初 步 证 据 表 明 脑 中 能 够 转 化 5- 羟 色胺 的 单 胺 氧 化 酶 活 性 增 加 可 以 导 致5- 羟 色 胺 缺 乏 [46] 。 此 外 , 作 为 一 种罕 见 的 抑 郁 症 危 险 因 素 [47] , 基 因 突变 导 致 的 脑 特 异 性 酶 , 色 氨 酸 羟 化酶 -2 编 码 缺 失 能 够 解 释 5- 羟 色 胺 的生 成 减 少 。基 于 抑 郁 症 患 者 蓝 斑 中 去 甲 肾上 腺 素 代 谢 减 弱 , 酪 氨 酸 羟 化 酶 活性 增 加 以 及 去 甲 肾 上 腺 素 转 运 子 密度 减 小 等 证 据 , 中 枢 去 甲 肾 上 腺 素系 统 功 能 失 调 也 被 认 为 在 抑 郁 症 病理 生 理 中 起 重 要 作 用 [48] 。 此 外 , 从抑 郁 症 自 杀 者 的 尸 检 中 发 现 蓝 斑 神经 元 计 数 减 少 、 alpha-2 肾 上 腺 素 能受 体 密 度 增 加 , alpha-1 肾 上 腺 素 能受 体 密 度 减 少 [49] 。 由 于 没 有 方 法 选择 性 消 耗 中 枢 去 甲 肾 上 腺 素 , 也 没有 理 想 的 影 像 学 工 具 研 究 中 枢 去 甲肾 上 腺 素 系 统 , 所 以 对 于 在 抑 郁 症中 是 否 存 在 去 甲 肾 上 腺 素 异 常 还 是缺 乏 有 力 证 据 。当 传 统 的 抑 郁 症 相 关 神 经 生 物学 理 论 主 要 集 中 在 5- 羟 色 胺 和 去 甲肾 上 腺 素 上 时 , 多 巴 胺 的 作 用 也 逐渐 引 起 人 们 的 兴 趣 [50] 。 在 进 行 安 慰剂 对 照 的 抑 郁 症 研 究 中 , 多 巴 胺 再摄 取 抑 制 剂 ( 如 诺 米 芬 辛 ) 和 多 巴胺 受 体 拮 抗 剂 ( 如 普 拉 克 索 ) 均 有抗 抑 郁 作 用 [51] 。 抑 郁 症 患 者 脑 脊 液以 及 颈 静 脉 血 浆 中 多 巴 胺 代 谢 物 一致 下 降 , 提 示 多 巴 胺 代 谢 水 平 下降 [52] 。 在 抑 郁 症 患 者 中 , 纹 状 体 多巴 胺 转 运 体 结 合 与 多 巴 胺 摄 取 减 少 ,与 多 巴 胺 神 经 传 递 减 少 相 一 致 [53] 。帕 金 森 氏 病 纹 状 体 多 巴 胺 投 射 退 化与 约 半 数 病 例 中 的 抑 郁 症 状 有 关 ,且 往 往 早 于 运 动 体 征 的 出 现 [54] 。 对于 抑 郁 症 高 危 被 试 , 实 验 性 减 少 伏隔 核 多 巴 胺 能 转 运 可 导 致 其 在 奖 赏过 程 任 务 中 出 现 性 欲 减 低 和 表 现 的缺 陷 [55,56] 。 这 些 发 现 与 临 床 中 观 察到 抑 郁 症 患 者 对 正 性 刺 激 反 应 迟 钝 ,同 时 对 负 反 馈 反 应 异 常 的 结 果 相一 致 [57] 。目 前 几 乎 所 有 既 定 的 抗 抑 郁 药都 以 单 胺 系 统 为 靶 向 [58] 。 然 而 , 这些 药 物 可 出 现 部 份 或 完 全 耐 药 以 及效 应 的 延 迟 提 示 抑 郁 症 中 单 胺 能 神经 递 质 系 统 所 表 现 出 的 异 常 可 能 是其 他 更 为 深 层 “ 异 常 冶 的 下 游 效应 。 单 胺 不 足 假 说 尽 管 有 局 限 性 ,还 是 在 被 证 实 为 抑 郁 症 最 重 要 的 神经 生 物 学 理 论 。 有 关 多 巴 胺 在 抑 郁症 中 所 起 作 用 的 新 发 现 强 化 了 这 一理 论 的 科 学 性 。 通 过 调 整 多 巴 胺 系统 能 够 治 疗 难 治 性 抑 郁 症 的 抗 抑 郁药 物 证 据 也 强 调 了 这 一 临 床 相关 性 [51,59] 。抑 郁 症 的 神 经 影 像 学尽 管 历 史 上 有 许 多 试 图 对 心 理功 能 进 行 定 位 的 探 索 都 以 失 败 而 告终 , 但 这 些 工 作 还 是 为 从 现 代 神 经系 统 学 角 度 研 究 精 神 障 碍 研 究 做 出了 巨 大 贡 献 [60] 。 神 经 影 像 学 技 术 的发 展 开 创 了 活 体 研 究 抑 郁 症 患 者 脑结 构 和 功 能 异 常 的 可 能 性 。 遗 憾 的是 , 使 用 多 种 影 像 技 术 , 研 究 样 本相 对 小 而 不 均 匀 , 以 及 只 有 有 限 的影 像 结 果 能 够 重 复 , 这 些 都 导 致 了在 抑 郁 症 中 确 认 结 构 和 功 能 异 常 与神 经 元 区 域 或 网 络 的 困 难 [61] 。或 许 是 由 于 方 法 的 局 限 性 和 / 或抑 郁 症 神 经 网 络 的 复 杂 性 , 功 能 影像 方 面 的 研 究 提 供 的 一 致 的 研 究 结果 相 当 有 限 。 一 项 最 近 的 meta 分 析研 究 在 一 侧 额 叶 以 及 颞 叶 、 脑 岛 和小 脑 中 发 现 了 抑 郁 症 脑 活 动 异 常 最有 力 的 证 据 。 在 静 息 态 时 这 些 脑 区活 动 减 少 , 显 示 在 诱 导 负 性 情 绪 过程 中 相 对 缺 乏 活 性 , 在 随 后 使 用 5-羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 治 疗 后 活 动 增加 。 相 反 的 改 变 可 以 出 现 在 头 端 腹内 侧 前 额 区 域 、 纹 状 体 , 也 可 能 是脑 皮 层 下 区 域 [61] 。更 有 力 的 证 据 来 自 于 结 构 图 像和 尸 检 研 究 。 近 来 一 项 关 于 抑 郁 症患 者 脑 容 积 异 常 的 meta 分 析 研 究 揭示 在 腹 侧 正 中 前 额 皮 质 , 尤 其 是 左前 扣 带 和 眶 额 叶 皮 质 有 较 大 程 度 的脑 容 积 减 小 。 中 等 程 度 的 容 积 减 少发 生 在 侧 前 额 皮 质 、 海 马 和 纹 状体 [62] 。 尸 检 研 究 也 发 现 背 侧 、 眶 侧及 膝 下 额 叶 前 皮 质 的 神 经 胶 质 细 胞密 度 减 低 , 杏 仁 核 也 有 同 样改 变 [63,64] 。总 之 , 功 能 、 结 构 以 及 尸 检 方面 的 研 究 都 提 示 抑 郁 症 患 者 左 侧 膝下 扣 带 皮 层 存 在 结 构 和 功 能 的 异 常 ,这 些 都 是 最 有 力 的 神 经 解 剖 学 证 据 。摇 157