OncoGuia del consell i assessorament genètics en el càncer hereditari

Detecció de mutacions germinals en DNA genòmicActualment, es pot optar per realitzar la detecció de reordenaments genòmics en els gensreparadors previ al cribratge de mutacions puntuals a causa de la relativa elevadafreqüència d'aquestes alteracions en famílies amb CCHNP i la seva senzillesa tècnicagràcies a la disponibilitat d'assajos ràpids. En cas de detectar una reordenació genòmica espodria obviar el cribratge de mutacions puntuals. 58 [Nivell d'evidència: IV; grau derecomanació: C]El cribratge de mutacions puntuals en els gens reparadors implicats es pot realitzarmitjançant diverses tècniques (seqüenciació directa, SSCP, DHPLC, DGGE, PTT o altres)depenent de les preferències i disponibilitats del laboratori. Aquest cribratge se sol realitzarexó per exó o en diversos fragments de cada gen reparador i és, per tant, costós i laboriós.Caracterització de la mutació patogènicaSi no s'ha utilitzat la seqüenciació directa com a estratègia de cribratge, cal detectar icaracteritzar la mutació mitjançant aquesta tècnica en el DNA original. En ocasions, laimplicació causal de l'alteració genètica identificada en una determinada família pot sercomplexa quan es tracta d'una mutació amb un efecte funcional poc clar com, per exemple,la mutació de canvi d'aminoàcid.Estratègia d'estudi molecularLa freqüència de mutacions és superior en els individus que compleixen els criterisd’Amsterdam (22-86%) enfront dels que no els compleixen (8-30%), encara que lafreqüència en aquest últim grup no és menyspreable. 51,51,59-62Ateses les limitacions de la IHQ i la IMS es recomana utilitzar ambdues de maneracomplementària en la fase de cribratge molecular del CCHNP. 51,63 Vasen et al. suggereixenque la millor estratègia per decidir l'ordre d'inici de l'estudi per IHQ o IMS es realitzi en funcióde la probabilitat de detectar una mutació germinal. En famílies amb criteris d’Amsterdam,en què la taxa de detecció és més elevada, el primer pas podria ser l'anàlisi per IHQ i, siaquesta fos normal, realitzar després l'estudi d’IMS per a major confirmació. En pacientsamb criteris de Bethesda, el primer pas seria l'anàlisi d’IMS seguit de l'anàlisi d’IHQ de totsels tumors classificats com d’IMS alta. 49Les famílies que compleixen els criteris d’Amsterdam tipus I i II, si hi ha bloc tumoraldisponible, són candidates a estudi de la IMS i d’ IHQ de proteïnes reparadores (MLH1,MSH2, MSH6), seleccionant per a l’estudi l'individu amb més factors clínics suggestius deCCHNP. Si el tumor presenta IMS o pèrdua d'expressió de les proteïnes MLH1 o MSH2, esrecomana realitzar estudi genètic de MLH1 i/o MSH2. Si hi ha pèrdua d'expressió de MSH6,es recomana l'estudi genètic de MSH6. Si el tumor no presenta IMS ni pèrdua d'expressió decap proteïna, no es recomana continuar amb l'estudi genètic atesa la poca probabilitatd'identificar una mutació patogènica. [Nivell d'evidència: IIa; Grau de recomanació: B] Si laIMS i la IHQ no són valorables, aquests resultats no són informatius i caldria practicar estudigenètic de MLH1 i MSH2. De la mateixa manera, si no hi ha bloc tumoral disponible, es pot44