OncoGuia del consell i assessorament genètics en el càncer hereditari

Mutacions recurrentsAquestes mutacions es presenten repetidament en famílies no emparentades. Les anàlisisd’haplotip mostren que les mutacions recurrents solen provenir d'un ancestre fundador i,després de generacions successives amb un cert grau d'endogàmia, augmenta la sevapresència en la població, passant a ser una alteració freqüent o, fins i tot, característica.La mutació 185delAG és la més freqüent en el gen BRCA1. Apareix en l'ètnia jueva engeneral, encara que amb major prevalença en els azkenazi i tots els portadors comparteixenun haplotip comú. En l'actualitat, és una de les mutacions recurrents en la poblacióespanyola, a causa de la presència històrica jueva en la península Ibèrica. Altres mutacionsfreqüents en BRCA1 són la 243delA (localitzada a Catalunya) i la 330A>G (d'origen gallec); ien BRCA2, la 3036del4 (comuna a Europa), la 6857delAA (origen català) i la 9254del5(present a Catalunya i Llevant)Anàlisi molecularTenint en compte la participació tant de BRCA1 com de BRCA2 en la síndrome de càncer demama i ovari hereditaris, l'anàlisi molecular ha de comprendre necessàriament l'estudi delsdos gens, cobrint la totalitat de la seqüència traduïble del gen (exons) i les zones intròniquesflanquejants.Per detectar la majoria d'alteracions puntuals és recomanable la seqüenciació directa o l'úsprevi de tecnologies de cribratge molecular amb una alta capacitat de detecció: DGGE,DHPLC o similars, segons l'experiència del centre. Cal tenir en compte que cap d'ellespresenta una capacitat de detecció del 100%. En qualsevol cas, totes les alteracionsdetectades han de confirmar-se per seqüenciació, considerada com a tècnica definitiva per ala caracterització de les mutacions puntuals.Les grans alteracions o reordenacions en BRCA1 i BRCA2 no són detectables amb lestècniques anteriors i s'han d'utilitzar altres tecnologies com les basades en l'anàlisiquantitativa mitjançant la hibridació de múltiples sondes específiques (Múltiple LigationdependentProbe Amplification).Per facilitar la detecció i augmentar la seva rapidesa, és recomanable iniciar l'estudimolecular dels dos gens per aquells fragments en els quals s'hagin descrit mutacionsrecurrents o una més gran riquesa d'alteracions, així com estudiar inicialment el gen BRCA2en famílies amb casos de càncer de mama masculí. En cas de no trobar cap alteració en elsfragments inicials, s'ha de prosseguir amb l'anàlisi de la resta de les seqüències dels dosgens.Quan s’analitza un individu cal considerar la possibilitat que hagi heretat més d’una mutaciósi presenta antecedents en les dues branques de la família o si l'estructura de l'arbre familiarho suggereix.52