№5 2018 тп
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
ONCOLOGY<br />
BULLETIN<br />
OF THE VOLGA REGION Vol. 9, no. 5. <strong>2018</strong><br />
уменьшением продукции NO и PGI2. Помимо этого<br />
происходит агрегация тромбоцитов, тромбоз и<br />
адсорбция лейкоцитов в сосудистый эндотелий<br />
и пролиферация гладкомышечных клеток, что в<br />
свою очередь приводит к сосудистой эндотелиальной<br />
дисфункции и образованию атеросклероза.<br />
Дополнительно к этому сосудистая эндотелиальная<br />
дисфункция и гипоксия стимулируют выработку<br />
эндотелина-1, способствуя еще большей<br />
вазоконстрикции и дальнейшему повышению<br />
артериального давления (АД) [13]. Непрерывное<br />
лечение ингибиторами VEGF приводит к микроангиопатии,<br />
длительное повышение АД вследствие<br />
лечения приводит к необратимым анатомическим<br />
изменениям.<br />
Ингибиторы тирозинкиназы, помимо воздействия<br />
на VEGF, воздействуют также и на другие<br />
рецепторы ангиогенеза, такие как тромбоцитарный<br />
фактор роста (PDGF), фактор роста гепатоцитов<br />
(HGF), ангиопоэтин-1 и фактор роста фибробластов<br />
(FGF). Также эти препараты нацелены на<br />
мембранный белок DDR1, тирозинкиназу, участвующую<br />
в процессах эмбрионального развития<br />
и клеточного роста (SRC), рецепторы фактора роста<br />
тучных и стволовых клеток, тирозинкиназный<br />
рецептор TIE-2 [14]. Многие аспекты механизмов<br />
данной группы препаратов, вызывающих кардиотоксичность,<br />
до конца не изучены. Однако<br />
кардиотоксичность данной группы проявляется у<br />
конкретного препарата по-разному: понатиниб и<br />
дасатиниб вызывают гипертоническую болезнь<br />
(ГБ), легочную артериальную гипертензию, тромбоцитарную<br />
дисфункцию; нилотиниб ― ГБ, ИБС,<br />
цереброваскулярные осложнения, атеросклероз<br />
периферических артерий, гипергликемию и дислипидемию;<br />
иматиниб практически не имеет<br />
сердечно-сосудистых осложнений [15].<br />
Патофизиологические аспекты лучевой терапии<br />
Радиационно-индуцированные заболевания<br />
сердечно-сосудистой системы являются одной из<br />
самых распространенных причин заболеваемости<br />
и смертности у пациентов, прошедших лучевую<br />
терапию по поводу онкопатологии. Сердечнососудистые<br />
заболевания вследствие лучевой терапии<br />
(ЛТ) вызывают острый и хронический перикардит,<br />
кардиомиопатию, поражения клапанов<br />
сердца, а также радиационно-индуцированную<br />
ишемическую болезнь сердца. В настоящее время<br />
радиационно-индуцированная ИБС является наиболее<br />
активной областью исследования. Имеются<br />
определенные различия в ключевых аспектах<br />
между ИБС, индуцированной ЛТ и обычной ИБС.<br />
Радиационные поражения коронарных артерий<br />
преимущественно связаны с поражением устьев,<br />
а также, в большинстве случаев, с поражением<br />
передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), в<br />
связи с большей близостью к источнику излучения<br />
при ЛТ [16]. В основе патофизиологии повреждения<br />
структур сердца вследствие ЛТ лежит острое<br />
воспаление, приводящее к фиброзу тканей и потере<br />
капилляров на микроциркуляторном уровне<br />
[17].<br />
Механизм повреждения тканей при остром воспалении<br />
опосредуется в большей степени первичным<br />
повреждением эндотелия. В течении нескольких<br />
минут от начала ЛТ, клетки эндотелия начинают<br />
экспрессировать на своей поверхности Е- и<br />
Р-селектины, приводя к связыванию с лейкоцитами,<br />
а также молекулы клеточной адгезии ICAM-1<br />
и PECAM-1, способствующие адгезии лейкоцитов.<br />
[18]. Далее высвобождаются провоспалительные<br />
цитокины ― фактор некроза опухоли, хемотаксический<br />
фактор моноцитов и интерлейкин-8 [19].<br />
Также сами клетки эндотелия под воздействием<br />
ЛТ увеличивают количество ИЛ-6, ИЛ-8, фактор<br />
роста фибробластов, ICAM-1 в отсутствии иммунологических<br />
клеток [20]. Центральным процессом<br />
в развитии дальнейшего фиброзирования является<br />
терминальная дифференциация фибробластов<br />
в миофибробласты, которые выделяют больше<br />
коллагена I и III типа и альфа-гладкомышечный<br />
актин. Стимулы, за счет которых происходит образование<br />
миофибробластов, возникают за счет<br />
провоспалительных цитокинов, матричных сигналов<br />
и эпигенетического перепрограммирования.<br />
Набираемыми в облученные ткани нейтрофилами<br />
и другими типами иммунных клеток выделяются<br />
профибротические цитокины ― фактор роста<br />
тромбоцитов, ИЛ-4, ИЛ-13, а также трансформирующий<br />
ростовой фактор бета (TGF-β). TGF-β<br />
также ингибирует коллагеназы и способствует<br />
распространению миофибробластов [21]. TGF-β<br />
индуцирует фактор роста соединительной ткани<br />
(CTGF) и способствует дифференциации мезенхимальных<br />
клеток и фибробластов в миофибробласты<br />
[22]. CTGF продолжает стимулировать миофи-<br />
Clinical research and experience in oncology<br />
53
Change language