№5 2018 тп

More documents

Recommendations

Info

ONCOLOGY BULLETIN OF THE VOLGA REGION Vol. 9, no. 5. 2018 уменьшением продукции NO и PGI2. Помимо этого происходит агрегация тромбоцитов, тромбоз и адсорбция лейкоцитов в сосудистый эндотелий и пролиферация гладкомышечных клеток, что в свою очередь приводит к сосудистой эндотелиальной дисфункции и образованию атеросклероза. Дополнительно к этому сосудистая эндотелиальная дисфункция и гипоксия стимулируют выработку эндотелина-1, способствуя еще большей вазоконстрикции и дальнейшему повышению артериального давления (АД) [13]. Непрерывное лечение ингибиторами VEGF приводит к микроангиопатии, длительное повышение АД вследствие лечения приводит к необратимым анатомическим изменениям. Ингибиторы тирозинкиназы, помимо воздействия на VEGF, воздействуют также и на другие рецепторы ангиогенеза, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), ангиопоэтин-1 и фактор роста фибробластов (FGF). Также эти препараты нацелены на мембранный белок DDR1, тирозинкиназу, участвующую в процессах эмбрионального развития и клеточного роста (SRC), рецепторы фактора роста тучных и стволовых клеток, тирозинкиназный рецептор TIE-2 [14]. Многие аспекты механизмов данной группы препаратов, вызывающих кардиотоксичность, до конца не изучены. Однако кардиотоксичность данной группы проявляется у конкретного препарата по-разному: понатиниб и дасатиниб вызывают гипертоническую болезнь (ГБ), легочную артериальную гипертензию, тромбоцитарную дисфункцию; нилотиниб ― ГБ, ИБС, цереброваскулярные осложнения, атеросклероз периферических артерий, гипергликемию и дислипидемию; иматиниб практически не имеет сердечно-сосудистых осложнений [15]. Патофизиологические аспекты лучевой терапии Радиационно-индуцированные заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из самых распространенных причин заболеваемости и смертности у пациентов, прошедших лучевую терапию по поводу онкопатологии. Сердечнососудистые заболевания вследствие лучевой терапии (ЛТ) вызывают острый и хронический перикардит, кардиомиопатию, поражения клапанов сердца, а также радиационно-индуцированную ишемическую болезнь сердца. В настоящее время радиационно-индуцированная ИБС является наиболее активной областью исследования. Имеются определенные различия в ключевых аспектах между ИБС, индуцированной ЛТ и обычной ИБС. Радиационные поражения коронарных артерий преимущественно связаны с поражением устьев, а также, в большинстве случаев, с поражением передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), в связи с большей близостью к источнику излучения при ЛТ [16]. В основе патофизиологии повреждения структур сердца вследствие ЛТ лежит острое воспаление, приводящее к фиброзу тканей и потере капилляров на микроциркуляторном уровне [17]. Механизм повреждения тканей при остром воспалении опосредуется в большей степени первичным повреждением эндотелия. В течении нескольких минут от начала ЛТ, клетки эндотелия начинают экспрессировать на своей поверхности Е- и Р-селектины, приводя к связыванию с лейкоцитами, а также молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и PECAM-1, способствующие адгезии лейкоцитов. [18]. Далее высвобождаются провоспалительные цитокины ― фактор некроза опухоли, хемотаксический фактор моноцитов и интерлейкин-8 [19]. Также сами клетки эндотелия под воздействием ЛТ увеличивают количество ИЛ-6, ИЛ-8, фактор роста фибробластов, ICAM-1 в отсутствии иммунологических клеток [20]. Центральным процессом в развитии дальнейшего фиброзирования является терминальная дифференциация фибробластов в миофибробласты, которые выделяют больше коллагена I и III типа и альфа-гладкомышечный актин. Стимулы, за счет которых происходит образование миофибробластов, возникают за счет провоспалительных цитокинов, матричных сигналов и эпигенетического перепрограммирования. Набираемыми в облученные ткани нейтрофилами и другими типами иммунных клеток выделяются профибротические цитокины ― фактор роста тромбоцитов, ИЛ-4, ИЛ-13, а также трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β). TGF-β также ингибирует коллагеназы и способствует распространению миофибробластов [21]. TGF-β индуцирует фактор роста соединительной ткани (CTGF) и способствует дифференциации мезенхимальных клеток и фибробластов в миофибробласты [22]. CTGF продолжает стимулировать миофи- Clinical research and experience in oncology 53
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК бробласты, чтобы секретировать коллагеновый внеклеточный матрикс, ингибирование же CTGF приводит к реверсивному фиброзу, дисфункции миокарда, снижает жесткость сосудистой стенки [23]. Во время нормального заживления миофибробласты проходят этап апоптоза, что приводит к самоограничению и образованию рубца. Однако при индуцированном ЛТ фиброзе эти клетки сохраняются, поскольку происходит метилирование ДНК, TGF-β подавляет экспрессию метилтрансферазы ДНК, что способствует индукции гена актина α-гладкой мускулатуры, и соответственно, дифференцировке миофибробластов [24]. Помимо прямого клеточного повреждения при ЛТ, немаловажную роль играют активные формы кислорода (АФК), которые вырабатываются прямым воздействием излучения и затем продуцируются эндотелием и макрофагами [17]. Производимые супероксид и оксид азота образуют пероксинитрит ― токсичный источник ранения от свободных радикалов. В результате снижения доступности оксида азота сосудистая дисфункция и тканевая гипоксия еще больше усугубляют окислительный стресс [25]. Окислительный стресс повышает экспрессию молекул адгезии, АФК увеличивают активность тромбина, инактивируя тромбомодулин, потенциально содействуя развитию воспаления [26]. Том 9, №5. 2018 Выводы Сердечно-сосудистые осложнения в целом от проводимого лечения онкологии распространены и имеют тенденцию к росту в общей популяции ввиду прогресса в диагностике и лечении онкологических заболеваний и роста выживаемости пациентов. Спектр возможных сердечно-сосудистых осложнений необходимо учитывать при выборе оптимальной схемы химиотерапевтического лечения и лучевой терапии. Работа с многодисциплинарными группами должна считаться обязательной для снижения заболеваемости и смертности как от кардиотоксических эффектов лечения, так и от самого онкологического заболевания [27]. Для осуществления этой задачи необходимо тесное взаимодействие между онкологом, химотерапевтом, рентгенэндоваскулярным хирургом, кардиологом и клиническим фармакологом. Ожидается, что текущие и будущие исследования позволят выявить точные механизмы, связанные с кардиотоксическими эффектами, вызванными химиотерапией и лучевой терапией, и точно определить генетические и молекулярные профили, лежащие в основе этих механизмов, что позволит снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с данными заболеваниями. Литература 1. Yeh E.T., Bickford C.L. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management // J. Am. Coll Cardiol. — 2009. — Vol. 53, №24. — P. 2231-2247. 2. Darby S.C., Cutter D.J., Boerma M., et al. Radiationrelated heart disease: current knowledge and future prospects // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2010. — Vol. 76, №3. — P. 656-665. 3. Kravchenko J., Berry M., Arbeev K., et al. Cardiovascular comorbidities and survival of lung cancer patients: Medicare data based analysis // Lung Cancer. — 2015. — Vol. 88, №1. — P. 85-93. 4. Zöller B., Ji J., Sundquist J., Sundquist K. Risk of haemorrhagic and ischaemic stroke in patients with cancer: a nationwide follow-up study from Sweden // Eur. J. Cancer. — 2012. — Vol. 48, №12. — P. 1875-1883. 5. Dvorak H.F. Abnormalities of haemostasis in malignant disease // Haemostasis and Thrombosis. 3 rd edition / W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W. Salzman (eds.). — Philadelphia: Lippincott, 1994. — P. 1238-1254. 6. Khorana A.A., Francis C.W., Blumberg N. et al. Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer // Arch. Intern. Med. — 2008. — Vol. 168, №21. — P. 2377-2381. 7. Petralia G.A., Lemoine N.R., Kakkar A.K. Mechanisms of disease: the impact of antithrombotic therapy in cancer patients // Nat. Clin. Pract. Oncol. — 2005. — Vol. 2, №7. — P. 356-363. 8. Magnus N., D’Asti E., Meehan B. et al. Oncogenes and the coagulation system — forses that modulate dormant and aggressive states in cancer // Thromb Res. — 2014. — Vol. 133, №2. — P. S1-S9. 9. Haugnes H.S., Wethal T., Aass N. et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in long-term survivors of testicular cancer: a 20-year follow-up study // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, №30. — P. 4649-4657. 10. Arima Y., Oshima S., Noda K. et al. Sorafenib-induced acute myocardial infarction due to coronary artery spasm // J. Cardiol. — 2009. — Vol. 54, №3. — P. 512-515. 54 Клинические исследования и опыт в онкологии
Page 1 and 2:
ISSN 2078-1466 ПОВОЛЖСКИЙ
Page 3 and 4: ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГ
Page 53: ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГ
Page 63 and 64: Обзор литературы ©
Page 71 and 72: Клинический случай
Page 81: ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГ
show all

№5 2018 тп

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?