HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
1 Lehrstuhl für Pharmazeutische/Medizinische
Chemie
Pharmazeutisches Institut der
Friedrich-Schiller-Universität
Jena
2 Lehrstuhl für Pharmazeutische
Chemie, Ain Shams Universität,
Abbasia-Kairo, Ägypten
3 Elektronenmikroskopisches
Zentrum am Universitätsklinikum
Jena
4 Max-Planck-Forschungsstelle
„Enzymologie der Proteinfaltung“,
Halle
12
Nitrat-Statin-Hybride – eine neue Option zur
Therapie der Alzheimer‘schen Krankheit?
Claudia Lengfelder 1 , Heidi Traber 1 ,Carolin Roegler 1 , Khaled Abuzid 2 ,
Martin Westermann 3 , Markus Fändrich 4 , Jochen Lehmann 1
Zusammenfassung: Statine werden klassisch
für die Behandlung und zur Vorbeugung
der Hypercholesterinämie eingesetzt
aufgrund ihrer Eigenschaft, die Cholesterinsynthese
zu reduzieren. Sie wirken durch
eine Blockierung der HMG­CoA­Reduktase,
welche das geschwindigkeitsbestimmende
Enzym bei der Cholesterinsynthese ist. Allerdings
lassen einige Studien vermuten, dass
Statine auch für die Behandlung der
Alzheimer’schen Krankheit günstig sein
können. Neben ihrer HMG­CoA­Reduktase­inhibierenden
Wirkung wurden noch einige
weitere Mechanismen in den Raum gestellt.
Es konnte gezeigt werden, dass Statine
die Freisetzung des β­Amyloid­Peptids beeinflussen,
das durch Aggregation die sogenannten
senilen Plaques bildet, das pathologische
Charakteristikum der Alzheimer’schen
Krankheit. Obwohl der exakte Mechanismus
noch nicht aufgeklärt wurde, könnte
diese Wirkung auf verringerte Cholesterin­
Die Alzheimer’sche Krankheit (Alzheimer’s
disease = AD), eine zu den Demenzen
zählende neurodegenerativen Erkrankung,
tritt weltweit bei ca. 15 Millionen
Menschen auf. Aufgrund der stetig steigenden
Lebenserwartung wird allein in
Deutschland für das Jahr 2010 eine Zahl von
etwa 1,8 Millionen Erkrankungen prognostiziert.
Bei den Betroffenen führt AD zu einem
langsam fortschreitenden Abbau von Nervenzellen
und Nervenkontakten im Gehirn.
Charakteristischerweise kommt es zum Auftreten
von intrazellulären neurofibrillären
Bündeln aus Proteinen, neuronalen Degenerationen
und extrazellulären β­Amyloidablagerungen
(senile Plaques), wobei Letztere
Spaltprodukte des Amyloid­Precursor­Proteins
(APP) sind und als wesentliches pathologisches
Merkmal der AD gelten. Aktuelle
Bestrebungen bei der Suche nach neuen Medikamenten
zielen darauf hin, die Bildung
von β­Amyloid­Plaques zu verhindern, indem
spiegel zurückgeführt werden oder auch auf
eine verringerte Isoprenoid­Biosynthese, die
die Prozessierung des β­Amyloidvorläuferproteins
APP beeinflusst. Wir haben den
direkten Effekt verschiedener Statinderivate
auf die Amyloidaggregation gestestet, als
einen weiteren Weg, wie Statine die
Alzheimer’schen Krankheit positiv beeinflussen
könnten. Vor allem haben wir untersucht,
ob die chemische Modifizierung der
freien Lacton­Hydroxy­Gruppe der Statine
zu Verbindungen führen könnte, die eine
direkte Wirkung auf die Amyloidaggregation
aufweisen und so die Plaquebildung unterdrücken.
Erstaunlicherweise zeigten die
Resultate, dass ein Nitro­Acetyl­Statinderivat
(LE­CL11) die Amyloidaggregation potent
reduziert (auf 35% der Kontrolle).
Schlüsselwörter: Statine – organische
Nitrate – Statin­Nitrat­Hybridmolekül –
Alzheimer’sche Krankheit
die Enzyme (Sekretasen) moduliert werden,
welche den ungünstigen Abbau des Amyloid­
Prekursor­Proteins (APP) zu den Polypeptiden
Aβ40­42 katalysieren, aus denen durch
Aggregation die β­Amyloid­Plaques entstehen.
Die Spaltung des integralen Membranproteins
APP kann durch unterschiedliche
Sekretasen erfolgen, wobei die Spaltung
durch die a­Sekretase lediglich lösliche, nicht
pathogene Abbauprodukte freisetzt. Durch
Spaltung von APP durch die β­Sekretase entsteht
pathogenes Aβ(1­40) und Aβ(1­42), welche
dann zu unlöslichen Fibrillen und den senilen
Plaques aggregieren.
Statine als Therapeutika bei der
Alzheimer’schen Demenz?
Weitere Studien belegen, dass es eine direkte
Verbindung zwischen Störungen im Lipidund
Cholesterolstoffwechsel und der Entwicklung
der Alzheimerischen Erkrankung
gibt, was zur Diskussion über die Relevanz
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel