HerzSupplement - Pentalong von Actavis

iosklerose verlangsamt werden könnte. Die
kommenden großen klinischen PETN-Studien
werden zeigen, ob die durchweg positiven
Befunde vom Tiermodell in die Klinik
übertragen werden können.
Hintergrund
Eine arterielle Hypertonie ist assoziiert mit
einer Aktivierung des zirkulierenden und
lokalen Renin-Angiotensin-Systems und
gesteigertem oxidativem Stress in den Gefäßwänden
[1, 2]. Eine Behandlung mit Angiotensin-II
(AT-II) induziert eine endotheliale
Dysfunktion, die vornehmlich
durch einen Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies
(ROS) ausgelöst wird [3, 4]. Hierfür
bekannte ROS-Quellen sind die NADPH-
Oxidasen [3], eine entkoppelte endotheliale
NO-Synthase (eNOS) [4] als auch eine
mitochondriale Superoxidproduktion [5].
Die Rolle der NADPH-Oxidasen als ausschlaggebende
Superoxid-Quellen konnte
in Experimenten gezeigt werden, in denen
bei einer AT-II-induzierten Hypertonie
zum einen eine Nox1-Überexpression die
negativen Effekte steigerte [6] und zum anderen
durch eine Nox1-Defizienz der Blutdruck
gesenkt wurde [7]. Interessanterweise
sind eine gesteigerte vaskuläre ROS-
Produktion und eine endotheliale Dysfunktion
mit einem Anstieg der eNOS-Expression
verbunden, wobei allerdings die NO-
Produktion reduziert ist [8]. Dieses Phänomen
scheint zumindest teilweise auf einer
verstärkten Aktivierung der Proteinkinase
C (PKC) zu beruhen, da die Inhibition einer
gesteigerten vaskulären PKC-Aktivität
partiell die Superoxidproduktion reduziert
und die NO/cGMP-Signaltransduktion verbessert
[4]. Vorangegangene Studien konnten
zeigen, dass kardiovaskuläre Komplikationen
bei Diabetes mellitus ebenfalls mit
der Ausbildung von oxidativem Stress verknüpft
sind. Unsere Arbeitsgruppe konnte
kürzlich in einem tierexperimentellen Modell
für Diabetes mellitus demonstrieren,
dass eine pharmakologische Intervention
mit einem Statin oder einem AT1-Rezeptorblocker
eine vaskuläre Dysfunktion und
die Ausbildung von oxidativem Stress unterdrückt
[9, 10]. Ferner konnte eine verringerte
Expression von Tetrahydrobiopterin
(BH4) synthetisierenden Enzymen, GTP-
Cyclohydrolase (GCH-I) und Dihydro-
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
Schlüsselwörter: Angiotensin-II – Diabetes
mellitus – oxidativer Stress, endotheliale
Dysfunktion – Isosorbid-5-mononitrat –
Isosorbiddinitrat – Pentaerythrityltetranitrat
– Insulin
folat-Reduktase (DHFR) als ein Schlüsselereignis
für die Entstehung einer endothelialen
Dysfunktion mit entkoppelter eNOS
identifiziert werden [8].
Organische Nitrate wirken als endothelunabhängige
Vasodilatatoren auf das Gefäßsystem.
Nitroglyzerin (Glyceroltrinitrat,
GTN) ist eines der am meisten benutzten
antiischämischen Medikamente seit mehr
als hundert Jahren. Organische Nitrate eignen
sich hervorragend zur akuten Behandlung
verschiedenster kardiovaskulärer Erkrankungen
wie des akuten Koronarsyndroms,
der stabilen koronaren Herzerkrankung
sowie der akuten und chronischen
Herzinsuffizienz. Trotz nachweislich guter
antiischämischer Wirkung bei akuter Gabe
ist die chronische Therapie mit organischen
Nitraten durch zwei Nebenwirkungen limitiert:
die Entwicklung einer Nitrattoleranz
und die endotheliale Dysfunktion. Neuere
Daten zeigen, dass dem eine GTN-induzierte,
gesteigerte ROS-Produktion zugrunde
liegt, da sich diese Phänomene
durch den Einsatz von Antioxidanzien unterdrücken
ließen [11, 12]. Eine chronische
Behandlung mit Mono- und Dinitraten
führt ebenfalls zur Ausbildung einer Toleranz
und endothelialen Dysfunktion [13],
obwohl diese Nitratgruppen nachweislich
nicht über die mitochondriale Aldehyddehydrogenase
(ALDH-2) bioaktiviert
werden [14]. Diese Ergebnisse könnten die
gesteigerte Mortalitätsrate einer Meta-Studie
erklären, in der Myokardinfarktpatienten
mit Mono- und Dinitraten behandelt
wurden [15]. Zu den medizinisch
am meisten verwendeten organischen Nitraten
gehören GTN, Pentaerythrityltetranitrat
(PETN, in Deutschland), Isosorbiddinitrat
(ISDN) und Isosorbid-5-mononitrat
(ISMN, in den USA).
Sowohl unsere als auch andere Arbeitsgruppen
konnten zeigen, dass verschiedene
organische Nitrate unterschiedliche pharmakologische
Effekte haben bezüglich ihrer
Bioaktivierung und ihrer Kapazität, die
vaskuläre Superoxidproduktion zu stimu-
Organische Nitrate
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