HerzSupplement - Pentalong von Actavis

von Cholesterolsynthesehemmern (Statinen)
für die Alzheimer­Therapie führte [1]. Es
wurde gezeigt, dass die Reduktion von zellulärem
Cholesterol zu einer erhöhten Aktivität
der a­Sekretase führt, wodurch der nicht
amyloidogene a­Sektrase­Abbau von APP
bevorzugt wird. Zum anderen hemmen die
Statine die De­novo­Isoprenoid­Biosynthese.
Die daraus entstehenden Isoprenoide (z.
B. Farnesylpyrophosphat) sind essenziell für
die Dimerisierung von BACE, welches erst
als Dimer die β­Sekretase aktiviert und somit
den amyloidogenen Abbau von APP bedingt.
Die Inhibition der Isoprenoid­Biosynthese
führt daher zu einer Akkumulation von APP
in der Zelle, jedoch zu einer verringerten
Freisetzung von Aβ, was die Bildung von senilen
Aβ­Plaques verhindern könnte [2, 3].
Generell lässt sich sagen, dass die bisher
eingesetzten Antidementiva vor allem symptomatisch­kompensatorisch
wirken und
nicht gezielt in die Alzheimer­Pathogenese
eingreifen. Sowohl durch die Modulation
der an der APP­Spaltung beteiligten Sekretasen
als auch durch die direkte Inhibition
der Aβ­Aggregation ließe sich die Ablagerung
von senilen Plaques vermindern.
Lovastatin zeigte bei früheren Untersuchungen
in einem Zell­Assay [4] eine direkte
Inhibition der Aβ40­Aggregation (senile
Plaques) von 35%. Dies ist bemerkenswert,
wobei allerdings der hier angewandte Makrophagen­Zell­Assay
sicher gut geeignet
ist, um im Screening Leitstrukturen zu identifizieren,
aber nicht unbedingt einen Rückschluss
zur humanen In­vivo­Situation erlaubt.
Bei der Durchführung des Assays
wurde lösliches Aβ mit Monozyten inkubiert
und die sich dabei bildenden Aβ­Plaques
mithilfe von Kongorot in einem Polarisationsmikroskop
detektiert.
Zusammenfassend kann man spekulieren,
dass Statine über unterschiedliche, bisher
noch nicht umfassend geklärte Mechanismen
Effekte in der Alzheimer­Therapie zeigen
könnten. Die direkte Hemmung der Aβ­Aggregation
ist ein neuer Ansatz, mögliche Alzheimer­Therapeutika
zu entwickeln.
Es wurde ein „reines Aβ40“­Assay etabliert,
um Statine und vor allem neue Statinderivate
auf eine direkte Wirkung auf die
Bildung von aggregiertem ß­Amyloid zu testen.
Unter Verwendung von Thioflavin T
(spezifischer Aβ­Fibrillen Marker) lässt sich
über die zunehmende Fluoreszenzintensität,
die mit der Aggregation einhergeht, letztere
zeitlich verfolgen.
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
Aggregation [%]
140
120
100
80
60
40
20
0
Auf diese Weise konnte zunächst für Lovastatin
eine nur sehr mäßige Aggregationsinhibition
von 15% nachgewiesen werden,
andere getestete Statine zeigten jedoch keine
Wirkung auf die Aβ­Aggregation (Abb. 1).
Mit dem Ziel, Statine chemisch­strukturell
so zu modifizieren, dass sie potentere
Aβ­Aggregationshemmer sind, wurde die
Struktur des Lovastatins abgewandelt. Unter
Bewahrung des „Grundgerüstes“ wurde
im ersten Versuchsansatz Lovastatin durch
Hydrolyse zum Dihydroxyheptansäurederivat
entacyliert, an der reaktiveren Hydroxylgruppe
vorübergehend geschützt und danach
reacyliert.
Organische Nitrate
Kontrolle Lovastatin Pravastatin Simvastatin Atorvastatin
Abb. 1: Maximale Aβ-Aggregation nach 96 h unter dem Einfluss verschiedener
Statine.
Relaxation [%]
0
20
40
60
80
100
Nitratopivalinsäure
CL L 10
–6 –5 –4 –3
Konzentration [logM]
Abb. 2: Vasorelaxierende Effekte der Nitratopivalinsäure und des Nitrato-Simvastatin-Derivats
LE-CL10 (in vitro) an PGF2 vorkontrahierten Pulmonalarterien des
Schweins.
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