HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Herz Supplement Cardiovascular Diseases Vasorelaxierende, protektive, antioxidative Eigenschaften von PETN im Vergleich zu anderen Nitraten – Forschungsergebnisse und ihre Bedeutung für die Praxis Vasorelaxant, protective, antioxidative properties of PETN – research results and their implications for clinical practice Symposium*, Jena, 18. August 2009 unter der Leitung von J. Lehmann Inhalt 7 Entwicklung einer LC-MS-Methode zur Quantifizierung von PETN und seinen vasodilatatorisch wirksamen Metaboliten Juliane Brettschneider, Katrin Erler, Bernd Luckas, Jochen Lehmann, Andreas Seeling, Jena 12 Nitrat-Statin-Hybride – eine neue Option zur Therapie der Alzheimer‘schen Krankheit? Claudia Lengfelder1, Heidi Traber,Carolin Roegler, Khaled Abuzid, Martin Westermann, Markus Fändrich, Jochen Lehmann, Jena, Kairo und Halle 18 Aminoalkylnitrate – eine neue Klasse von Nitraten? Carolin Roegler, Andreas König, Andreas Daiber, Jochen Lehmann, Jena und Mainz 24 Neues zu antioxidativen Eigenschaften von PETN und zum Nitratmetabolismus an der isolierten ALDH-2 Andreas Daiber, Matthias Oelze, Jens Kamuf, Richard Schell, Andrea Pautz, Philip Wenzel, Hartmut Kleinert, Mainz 36 Vergleich der Wirkungen von PETN, ISMN und ISDN im experimentellen Diabetes mellitus Typ 1 und in der arteriellen Hypertonie Matthias Oelze, Swenja Schuhmacher, Maike Knorr, Christian Otto, Tjebo Heeren, Jens Kamuf, Philip Wenzel, Dirk Stalleicken, Thomas Münzel, Andreas Daiber, Mainz und Langenfeld 45 Pulmonale Hypertonie – ein weiteres Anwendungsgebiet für PETN? Matthias Oelze, Swenja Schuhmacher, Alexander Scholz, Sebastian Steven, Andreas Daiber, Mainz 50 Vergleichende Untersuchung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies durch organische Nitrate mit dem Indikator Dihydrorhodamin 123 Tim Bauer, Renate Rösen, Köln 56 Regulation der Genexpression durch organische Nitrate Andrea Pautz, Peter Rauschkolb, Julia Art, Cornelia Voss, Susanne Karbach, Philip Wenzel, Matthias Oelze, Ulrich Förstermann, Andreas Daiber, Hartmut Kleinert, Mainz * Das Symposium wurde ausgerichtet mit freundlicher Unterstützung der Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, Langenfeld Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
Entwicklung einer LC-MS-Methode zur Quantifizierung von PETN und seinen vasodilatatorisch wirksamen Metaboliten Juliane Brettschneider 1 , Katrin Erler 2 , Bernd Luckas 2 , Jochen Lehmann 1 , Andreas Seeling 1 Zusammenfassung: Pentaerythritoltetranitrat (PETN) ist ein hochpotentes organisches Nitrat mit vasodilatatorischer Wirkung an der glatten Gefäßmuskulatur und wird in der Therapie der Herzinsuffizienz bzw. der Anfallskupierung bei Angina pectoris eingesetzt. Die Bioaktivierung durch die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH2) und auch andere Abbauwege führen zu nitratärmeren Polyolen, die Anteil an der vasodilatatorischen Wirkung der Muttersubstanz haben. Die schrittweise Metabolisierung des PETN führt zu Pentaerythritoltrinitrat (PEtriN), Pentaerythritoldinitrat (PEdiN) und Pentaerythritolmononitrat (PEmonoN). Um eine Möglichkeit zu schaffen, die Compliance im Rahmen pharmakologischer Studien zu belegen und auch die bei der Inkubation des PETN mit Enzymen ablaufende Reaktionskinetik beurteilen zu können, muss eine sehr empfindliche Analytik, wie es sie bisher nicht gab, verfügbar sein. Unsere Arbeitsgruppe entwickelte nun eine RPHPLCESIMS Methode unter Verwendung einer C18 Trennsäule auf der Basis des Wissens, das 1. Geschichte der Analytik von PETN und PETN-Metaboliten Zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurden erste Bemühungen unternommen, in ihrer Zusammensetzung unbekannte NitroExplosivstoffgemische bezüglich ihrer Inhaltsstoffe zu charakterisieren. Zunächst bediente man sich einfacher analytischer Methoden wie der Papierchromatografie, dann der Dünnschichtchromatografie unter Verwendung nitratspezifischer Sprühreagenzien, wodurch bei ausreichenden Substanzmengen schon semiquantitative Aussagen möglich wurden. Durch Nutzung der durch die DC Sprühreagenzien entwickelten Farbreaktionen wurden dann colorimetrische Assays Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel in vorangegangenen HPLCUVMessungen gewonnen worden war [1, 2]. Problematisch sind hier die sehr geringen Konzentrationen von PETN und seinen nitratärmeren Metaboliten in biologischen Proben. Um auch diese erfassen zu können, wurde die Bildung von stabilen FormiatAddukten [3] zur Erhöhung der Empfindlichkeit genutzt, was zu LOD(limit of detection)Werten von maximal 10 8 M für PETN, PEtriN und PEdiN führte. Für diese Nitrate konnte dadurch über den gesamten Arbeitsbereich von 10 5 bis 10 8 M ein linearer Zusammenhang zwischen Nitratkonzentration und Signalintensität im HPLCMSChromatogramm belegt werden. Lediglich die Empfindlichkeit der PEmonoNBestimmung reichte mit einer LOQ von 5 x 10 5 M nicht für eine Quantifizierung in biologischen Proben aus, was möglicherweise an der zu geringen Stabilität des PEmonoNFormiat Adduktes liegt. Schlüsselwörter: Organische Nitrate – Quantifizierung – FormiatAddukt – LCMS entwickelt. Doch diese zeigten, ebenso wie densitometrische und photometrische Methoden zur Gehaltsbestimmung organischer Nitrate, zu geringe Empfindlichkeiten und Selektivitäten, vor allem als in den 1960er Jahren im Rahmen der kardiovaskulären Therapie vermehrt pharmakokinetische Fragestellungen aufkamen und die Quantifizierung von organischen Nitraten sowie deren Metaboliten beabsichtigt war. Auch alle nachfolgenden Analysemethoden bis hin zur Flüssigchromatografie (HPLC) mit UVDetektion oder Gaschromatografie erreichten nie die für eine Gehaltsbestimmung von Nitraten in biologischen Proben erforderliche Sensitivität. Organische Nitrate 1 Lehrstuhl für Pharmazeutische/Medizinische Chemie, Pharmazeutisches Institut der Friedrich-Schiller-Universität Jena, Deutschland 2 Lehrstuhl für Lebensmittelchemie, Institut für Ernährungswissenschaften der Friedrich-Schiller-Universität Jena, Deutschland
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der Zellen exportiert werden. Auch
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A B NRF2 HuR-abhängige Stabilisier
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a Relative Luciferaseaktivität [%
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die nach Literaturangaben (siehe [1
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Unterschiede in den freigesetzten N
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