HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Aggregation [%]
120
100
80
60
40
20
0
A-β Lovastatin CL10 CL59 CL11
Um den Einfluss des organischen Nitrates
zu erkennen, wurde nun ein strukturell
analoges Derivat ohne organisches
Nitrat, nämlich LE-CL66, synthetisiert und
getestet. Diese Substanz zeigte tatsächlich
eine deutlich geringere antiaggregatorische
Potenz als das Nitrato­Statin­Hybrid
LE-CL11.
Dies lässt einen positiv­kooperierenden
Einfluss des organischen Nitrates vermuten,
der sich leider durch die Einführung
einer zweiten organischen Nitratgruppe
nicht weiter verbessern ließ. So inhibiert
das Dinitrat LE-CL59 nur auf 56,4% der
Kontrolle und das zu LE-CL59 strukturell
analoge Statinderivat LE-CL 67a ohne organisches
Nitrat zeigt sogar eine stärkere
Inhibition der Aggregation auf 49,8%.
Dies legt nahe, dass die inhibitorische Wirkung
nicht allein von der Anzahl der im
Molekül vorhandenen Nitratgruppen, sondern
stark von der Gesamtstruktur abhängt,
die dann auch ein organisches Nitrat
tragen kann.
Allerdings konnte durch die Einführung
der zweiten Nitratgruppe eine zu erwartende
verstärkte vasodilatatorische Wirkung
bei den In­vitro­Messungen an isolierten
Pulmonalarterien des Schweins demonstriert
werden (Abb. 6).
Grundsätzlich scheinen alle O­acylierten
Verbindungen auch ohne organisches Nitrat
eine hemmende Wirkung auf die Aβ­Aggregation
zu haben, jedoch konnte letztlich keine
der Substanzen an die Wirkpotenz von
LE-CL11 heranreichen (Abb. 7).
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
Um zu erhärten, dass die Fluoreszenzveränderungen
durch die Syntheseprodukte
wirklich der verminderten Aggregation
geschuldet sind, wurden Kontrollversuche
durchgeführt, in denen nur der Fluoreszenzindikator
und die zu untersuchenden
Inhibitorsubstanzen zusammen vermessen
wurden. Es zeigten sich hierbei
keine Veränderungen der Fluoreszenzintensitäten,
eine Interaktion lediglich zwischen
Inhibitor und Indikator ist also ausgeschlossen.
Organische Nitrate
Verbindung Rest R1 Rest R2 Aggregation [%]
LE-CL10
LE-CL11
LE-CL59
Abb. 5: Minderung der Aβ-Aggregation unter dem Einfluss verschiedener Nitrato-Statin-Hybridmoleküle.
Relaxation [%]
0
20
40
60
80
100
Nitratopivalinsäure
LE-CL11
LE-CL59
0
0
H
O2NO
O2NO
0
0
0
O2NO
O2NO
97,3
34,6
56,4
–8 –7 –6
Konzentration [logM]
–5 –4 –3
Abb. 6: Vasorelaxierende Effekte der Nitratopivalinsäure und der Nitrato-Simvastatin-Hybride
LE-CL11 und LE-CL59 (in vitro) an PGF2a vorkontrahierten Pulmonalarterien
des Schweins.
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