HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Vorwort
PETN- und PETN-Verwandtes
Im Mittelpunkt des von Jochen Lehmann
am 18. August 2009 am Lehrstuhl für
Pharmazeutische/Medizinische Chemie,
Friedrich-Schiller-Universität Jena, organisierten
Symposiums standen die protektiven,
antioxidativen Eigenschaften von
Pentaerithrityltetranitrat (PETN), aber
auch andere neuartige Nitrate sowie innovative
Nitrat-Hybridmoleküle.
Organische Nitrate sind keine homogene
Wirkstoffklasse
Beim Vergleich des Wirkprofils von PETN
mit dem anderer Nitrate beobachteten
mehrere Arbeitsgruppen signifikante Unterschiede.
Schon dies legt nahe, dass die
organischen Nitrate nicht als homogene, in
sich austauschbare Wirkstoffklasse gesehen
werden können, sondern eine beachtliche
Diversität aufweisen. Neue Befunde vertiefen
diesen Eindruck. So folgen Aminoalkylnitrate
nicht den bisher für Nitrate postulierten
Regeln. Statine wiederum zeigen
nach der Kopplung mit einer Nitratgruppe
zu einem Hybridmolekül neue Eigenschaften
und Hinweise auf breitere Anwendbarkeit,
z.B. für die Behandlung der
Alzheimer’schen Krankheit. Daneben drehte
sich das diesjährige Symposium um die
Bioaktivierung von PETN an der isolierten
ALDH-2, seine antioxidativen Eigenschaften
in einem tierexperimentellen Diabetes-mellitus-(Typ
1)-Modell sowie genregulatorischen
Wirkungen von PETN.
Weiterhin wurden die Anwendbarkeit von
PETN bei pulmonal arterieller Hypertonie
diskutiert und neue Verfahren zur Erfassung
des Nitrat-induzierten oxidativen
Stresses vorgestellt. Im vorliegenden Supplement
werden diese antioxidativen Eigenschaften
von PETN weiter im Detail
diskutiert, neue protektive Wirkmechanismen
identifiziert und diese Forschungsergebnisse
sowie deren klinische Relevanz
als Übersicht vorgestellt.
Wissenschaftliche Untersuchungen von
Nitraten in biologischen Systemen, im Besonderen
In-vivo-Untersuchungen und klinische
Studien stellen Anforderungen an die
analytische Methodik, die über das Übliche
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
hinausgehen. Deshalb erschien es auch sinnvoll,
hierzu zielführende methodische Weiterentwicklungen
vorzustellen. Es ist außerordentlich
problematisch, die geringen Mengen
an Nitraten und die noch geringeren
Mengen an nitrathaltigen Abbauprodukten
– z.B. von PEtriN, PEdiN und PEmonoN
nach Gabe von PETN – nachzuweisen oder
gar zu quantifizieren. Die empfindliche Gaschromatografie
scheitert an der grundsätzlichen
thermischen Instabilität von Nitraten
– immerhin sind es Explosivstoffe – bei normaler
Flüssigkeitschromatografie (HPLC)
oder auch Kapillarelektrophorese mit UV-
Detektion ist die Nachweisempfindlichkeit
viel zu gering, da die Nitratgruppe alleine
kein sehr sensitiver Chromophor ist. Es
konnte aber gezeigt werden, dass die HPLC,
gekoppelt mit massenspektrometrischer Detektion
(LC-MS), eine zwar aufwendige,
aber geeignete Methode darstellt, auch sehr
kleine Mengen an PETN-Metaboliten aus
biologischen Proben zu erfassen (Brettschneider,
Seeling, Lehmann, Jena).
Hybridmoleküle als Chance für neue
therapeutische Ansätze
Interessante Aspekte bieten die Nitrate
auch bei der Einführung als NO liefernde
Gruppe in andere Arzneistoffe. Die daraus
resultierenden Hybridmoleküle können
bessere Verträglichkeit, aber auch ganz
neue therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Beispiele in der Vergangenheit sind
Nitroaspirin, das vor allem eine bessere Magenverträglichkeit
besitzen soll oder Nicorandil,
ein Kaliumkanalöffner mit Nitratfunktion.
In einer kürzlich vorgestellten
Studie konnten Lengfelder und Lehmann
(Jena) zeigen, dass die Einführung einer
Nitratgruppe in ein Statin dessen hemmende
Wirkung auf die ß-Amyloid-Aggregation
dramatisch steigert. Basierend auf
diesen Befunden könnte dieses „Nitrostatin“
ein grundsätzlich neuartiges Therapeutikum
für die Alzheimer’sche Erkrankung
darstellen. Es gibt derzeit zahlreiche Bestrebungen,
um etablierte Medikamente
durch die Kombination mit einer Nitratgruppe
zu verbessern und sich die therapeu-
Universitäts-Professor,
Dr. rer.nat. et med.
habil. Andreas Daiber,
Mainz, Leiter des
Labors für Molekulare
Kardiologie
Universitäts-Professor,
Dr. rer. nat. Jochen
Lehmann, Jena,
Lehrstuhl für Pharmazeutische/Medizinische
Chemie
Vorwort