HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Nach Wenzel et al [52]
Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
Relative RONS-Bildung mittels L-012 ECL [%]
500
400
300
200
100
0
WT = Wildtyp
WT EtOH -/- EtOH WT GTN
(10 µg/h)
*
-/- GTN
(10 µg/h)
WT GTN
(50 µg/h)
-/- GTN
(50 µg/h)
der keinen steigernden Effekt auf die
GTN­Bioaktivierung und daraus resultierende
sGC­Aktivierung und kann daher
offensichtlich nicht in Kombination mit
GTN verwendet werden, um dessen vasodilatatorische
Potenz zu steigern.
In einer gerade abgeschlossenen Studie
aus unserem Labor konnten wir an der isolierten
ALDH­2 zeigen, dass diese sehr effizient
durch GTN, aber deutlich geringer
durch PETN inhibiert wird (Abb. 8). Dieser
Befund könnte neben der Induktion der
Hämoxygenase­1 durch PETN unter chronischer
Therapie [14, 18, 19] und dem kontrollierten
Anfluten mit schonender Aufnahme
bei oraler Gabe [30, 31] eine weitere
Erklärung für die protektiven Effekte von
PETN darstellen. Wenn PETN wirklich
sein Bioaktivierungssystem, die ALDH­2,
intakt lässt, könnte dies die fehlende Toleranzentwicklung
durch PETN erklären.
Wie erwartet war auch die RONS­Bildung
durch die ALDH­2 im Beisein von PETN
deutlich geringer als mit GTN (Abb. 9).
Basierend auf diesen Befunden stellt
sich die Frage, ob die ALDH­2 selbst in der
GTN­induzierten Nitrattoleranz eine signifikante
RONS­Quelle darstellen könnte,
wie von Mayer und Mitarbeitern spekuliert
wird [45]. Dieser Schlussfolgerung widersprechen
zahlreiche ältere Befunde aus
unserem Arbeitskreis. So konnte in Koo­
WT GTN
(100 µg/h)
-/- GTN
(100 µg/h)
WT GTN
(100 µg/h)
Rotenone
-/- GTN
(100 µg/h)
Rotenone
Abb. 10: Messung der mitochondrialen RONS�Bildung in isolierten Mitochondrien von Wildtyp�(WT�) und ALDH�2�Knock�out�Mäusen (�/�)
nach GTN�In�vivo�Behandlung mittels L�012�Chemilumineszenz.
peration mit Szöcs et al. gezeigt werden,
dass die ALDH eher als Radikalfänger
fungiert, den oxidativen Abbau von NO
verhindert und im zellulären System die
Hemmung der ALDH durch Benomyl
einen Anstieg der RONS bewirkt [51]. In
einer nachfolgenden Studie konnten wir
zeigen, dass die In­vivo­Behandlung mit
GTN in ALDH­2­Knock­out­Mäusen zu
höheren RONS­Bildungsraten führt, d.h.
die Wegnahme der ALDH­2 führte zu
einer verringerten antioxidativen Kapazität
und zur vermehrten GTN­induzierten
RONS­Bildung (Abb. 10) [52]. Auch die
akute Verabreichung von GTN zeigte eher
keine signifikanten Unterschiede in Wildtyp­
versus ALDH­2­Knock­out­Tieren
(Abb. 11) [40]. Zusammen mit dem Befund,
dass die ALDH­2 ein wichtiges antioxidatives
Schutzenzym beim Alterungsprozess
darstellt [53] und dass seine pharmakologische
Inhibition die RONS­Produktion
nach Inkubation isolierter Mitochondrien
mit GTN eher erhöhte als verringerte
[54], spricht gegen eine essenzielle
Rolle der ALDH­2 als Quelle für oxidativen
Stress in der Nitrattoleranz und anderen
Komplikationen. Demnach handelt es
sich vermutlich bei der RONS­Bildung
durch die isolierte ALDH­2 eher um ein
Artefakt aufgrund eines fehlenden
Co­Faktors, Schutzsystems etc. Die unter­
32 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
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