HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Herz Supplement Cardiovascular Diseases 1 Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Universität, II. Med. Klinik und Poliklinik, Molekulare Kardiologie, Mainz 2 Actavis Deutschland GmbH, Langenfeld 36 Vergleich der Wirkungen von PETN, ISMN und ISDN im experimentellen Diabetes mellitus Typ 1 und in der arteriellen Hypertonie Matthias Oelze 1 , Swenja Schuhmacher 1 , Maike Knorr 1 , Christian Otto 1 , Tjebo Heeren 1 , Jens Kamuf 1 , Philip Wenzel 1 , Dirk Stalleicken 2 , Thomas Münzel 1 und Andreas Daiber 1 Zusammenfassung: Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit Pentaerythrityltetranitrat (PETN) im Gegensatz zu anderen organischen Nitraten keine Nitrattoleranz als auch Cross-Toleranz induziert. Dies ist in erster Linie auf die Aktivierung von antioxidativen Mechanismen wie Hämoxygenase-1 (HO-1) und Ferritin zurückzuführen. In der aktuellen Studie wurden die Effekte einer Co-Therapie mit PETN im Vergleich zu Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) im Krankheitsbild der Angiotensin-II-(AT- II-)induzierten Hypertonie und in spontan hypertensiven Ratten (SHR) untersucht. Des Weiteren wurden die Eigenschaften von PETN in einer Co-Behandlung auf die Auswirkungen eines durch Streptozotocin (STZ) induzierten Diabetes mellitus Typ 1 untersucht und mit einer Isosorbiddinitrat- (ISDN-) und Isosorbid-5-mononitrat- (ISMN-)Co-Behandlung verglichen. Eine Hypertonie wurde im Rattenmodell zum einen pharmakologisch über die Behandlung mit AT-II und zum anderen genetisch durch Verwendung von SHR erhalten. PETN oder ISMN wurde in diesen Tiermodellen für sieben Tage subkutan verabreicht. Diabetes wurde in männlichen Wistar-Ratten über eine einmalige i.v. Injektion STZ (60 mg/kg) induziert. PETN, ISDN bzw. ISMN wurden ab dem siebten Tag nach der STZ-Injektion verabreicht. Nach acht Wochen wurden die Tiere untersucht und Diabetes anhand eines drei- bis vierfachen Anstiegs des Blutzuckerspiegels und einer dramatisch reduzierten Gewichtszunahme diagnostiziert. Zusätzlich wurde ein kleines Kollektiv von STZ-Ratten mit Insulin co-behandelt. Die Gefäßfunktion wurde über isometrische Spannungsmessungen und reaktive Sauerstoffspezies über Chemilumineszenz, HPLC und/oder Dihydroethidin-Fluoreszenzmikroskopiede- tektiert. Western Blotting und RT-PCR- Analysen wurden zur Messung von Protein- und mRNA-Expression verwendet. Wie erwartet zeigte sich bei hypertensiven Ratten in isometrischen Spannungsmessungen eine ausgeprägte endotheliale und glattmuskuläre Dysfunktion, die mit der Ausbildung von oxidativem Stress in Aorta, Herz-Membranfraktion und Mitochondrien verknüpft war. Im Gegensatz zu ISMN zeigte eine Co-Behandlung mit PETN für alle Messparameter eine Verbesserung, was vermutlich durch eine Induktion der antioxidativ wirksamen HO-1- und Tetrahydrobiopterin synthetisierenden Enzymen wie GTP-Cyclohydrolase und Dihydrofolat-Reduktase, welche einer Entkopplung der NO-Synthase entgegenwirken, ausgelöst wird. Im Tiermodell des STZ-induzierten Diabetes mellitus verbesserte PETN alle gemessenen Parameter effizienter als ISDN mit Ausnahme der Endothel- und Gefäßmuskelfunktion, bei der beide Nitrate gleich positive Eigenschaften aufzeigten. Im Gegensatz dazu hatte ISMN keine protektiven Effekte. Eine Insulinbehandlung normalisierte alle gemessenen Parameter vollständig und schließt damit unspezifisch toxische Nebenwirkungen von STZ aus. Es zeigte sich in dieser Studie zum ersten Mal, dass ein organisches Nitrat bei chronischer Verabreichung in verschiedenen Tiermodellen mit kardiovaskulären Beeinträchtigungen einer endothelialen Dysfunktion und oxidativem Stress entgegenwirkt. Diese durchweg positiven tierexperimentellen Befunde weisen darauf hin, dass auch Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (vor allem koronarer Herzkrankheit) von einer Medikation mit PETN (für die antiischämische Therapie) profitieren könnten, indem die endotheliale Dysfunktion verbessert wird und so die Progression einer Arte- Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
iosklerose verlangsamt werden könnte. Die kommenden großen klinischen PETN-Studien werden zeigen, ob die durchweg positiven Befunde vom Tiermodell in die Klinik übertragen werden können. Hintergrund Eine arterielle Hypertonie ist assoziiert mit einer Aktivierung des zirkulierenden und lokalen Renin-Angiotensin-Systems und gesteigertem oxidativem Stress in den Gefäßwänden [1, 2]. Eine Behandlung mit Angiotensin-II (AT-II) induziert eine endotheliale Dysfunktion, die vornehmlich durch einen Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) ausgelöst wird [3, 4]. Hierfür bekannte ROS-Quellen sind die NADPH- Oxidasen [3], eine entkoppelte endotheliale NO-Synthase (eNOS) [4] als auch eine mitochondriale Superoxidproduktion [5]. Die Rolle der NADPH-Oxidasen als ausschlaggebende Superoxid-Quellen konnte in Experimenten gezeigt werden, in denen bei einer AT-II-induzierten Hypertonie zum einen eine Nox1-Überexpression die negativen Effekte steigerte [6] und zum anderen durch eine Nox1-Defizienz der Blutdruck gesenkt wurde [7]. Interessanterweise sind eine gesteigerte vaskuläre ROS- Produktion und eine endotheliale Dysfunktion mit einem Anstieg der eNOS-Expression verbunden, wobei allerdings die NO- Produktion reduziert ist [8]. Dieses Phänomen scheint zumindest teilweise auf einer verstärkten Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) zu beruhen, da die Inhibition einer gesteigerten vaskulären PKC-Aktivität partiell die Superoxidproduktion reduziert und die NO/cGMP-Signaltransduktion verbessert [4]. Vorangegangene Studien konnten zeigen, dass kardiovaskuläre Komplikationen bei Diabetes mellitus ebenfalls mit der Ausbildung von oxidativem Stress verknüpft sind. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich in einem tierexperimentellen Modell für Diabetes mellitus demonstrieren, dass eine pharmakologische Intervention mit einem Statin oder einem AT1-Rezeptorblocker eine vaskuläre Dysfunktion und die Ausbildung von oxidativem Stress unterdrückt [9, 10]. Ferner konnte eine verringerte Expression von Tetrahydrobiopterin (BH4) synthetisierenden Enzymen, GTP- Cyclohydrolase (GCH-I) und Dihydro- Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel Schlüsselwörter: Angiotensin-II – Diabetes mellitus – oxidativer Stress, endotheliale Dysfunktion – Isosorbid-5-mononitrat – Isosorbiddinitrat – Pentaerythrityltetranitrat – Insulin folat-Reduktase (DHFR) als ein Schlüsselereignis für die Entstehung einer endothelialen Dysfunktion mit entkoppelter eNOS identifiziert werden [8]. Organische Nitrate wirken als endothelunabhängige Vasodilatatoren auf das Gefäßsystem. Nitroglyzerin (Glyceroltrinitrat, GTN) ist eines der am meisten benutzten antiischämischen Medikamente seit mehr als hundert Jahren. Organische Nitrate eignen sich hervorragend zur akuten Behandlung verschiedenster kardiovaskulärer Erkrankungen wie des akuten Koronarsyndroms, der stabilen koronaren Herzerkrankung sowie der akuten und chronischen Herzinsuffizienz. Trotz nachweislich guter antiischämischer Wirkung bei akuter Gabe ist die chronische Therapie mit organischen Nitraten durch zwei Nebenwirkungen limitiert: die Entwicklung einer Nitrattoleranz und die endotheliale Dysfunktion. Neuere Daten zeigen, dass dem eine GTN-induzierte, gesteigerte ROS-Produktion zugrunde liegt, da sich diese Phänomene durch den Einsatz von Antioxidanzien unterdrücken ließen [11, 12]. Eine chronische Behandlung mit Mono- und Dinitraten führt ebenfalls zur Ausbildung einer Toleranz und endothelialen Dysfunktion [13], obwohl diese Nitratgruppen nachweislich nicht über die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) bioaktiviert werden [14]. Diese Ergebnisse könnten die gesteigerte Mortalitätsrate einer Meta-Studie erklären, in der Myokardinfarktpatienten mit Mono- und Dinitraten behandelt wurden [15]. Zu den medizinisch am meisten verwendeten organischen Nitraten gehören GTN, Pentaerythrityltetranitrat (PETN, in Deutschland), Isosorbiddinitrat (ISDN) und Isosorbid-5-mononitrat (ISMN, in den USA). Sowohl unsere als auch andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass verschiedene organische Nitrate unterschiedliche pharmakologische Effekte haben bezüglich ihrer Bioaktivierung und ihrer Kapazität, die vaskuläre Superoxidproduktion zu stimu- Organische Nitrate 37
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