HerzSupplement - Pentalong von Actavis

2. Pulmonale Hypertonie –
klinische Aspekte
Die pulmonale Hypertonie wird in fünf
Hauptgruppen eingeteilt: pulmonale Hypertonie
bei Linksherzerkrankung, pulmonale
Hypertonie assoziiert mit Hypoxie (COPD),
pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer
thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen,
sonstige Ursachen (Sarkoidose)
und die pulmonal arterielle Hypertonie
(IPAH, PVOD). Unter dem Begriff einer
pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) fasst
man verschiedene Formen eines Lungengefäßhochdruckes
zusammen, die entweder
ohne bekannte Ursache (wie die idiopathische
pulmonal arterielle Hypertonie –
IPAH) auftreten oder aber sich im Rahmen
einer anderen Erkrankung wie z. B. einer Leberzirrhose,
einer Bindegewebserkrankung,
einer HIV­Infektion oder bestimmter angeborener
Herzerkrankungen manifestieren. In
den letztgenannten Situationen spricht man
von einer assoziierten pulmonal arteriellen
Hypertonie (APAH). Die PAH ist letztlich
eine Erkrankung unbekannter Ätio logie.
Durch eine zunehmende Obliteration (Verengung)
der Lungenstrombahn kommt es zu
einer progredienten Belastung des rechten
Herzens, die schlussendlich zu einem Rechtsherzversagen
führen kann. Während es für
die PAH noch vor wenigen Jahren außer der
Lungentransplantation keine Behandlungsmöglichkeit
gab, können die meisten Patienten
heute mit Endothelinantagonisten
(Bosentan, Tracleer ® , Ambrisentan, Volibris
® oder Sitaxentan, Thelin ® ), Phosphodiesterase­Inhibitoren
(Sildenafil, Revatio ®
sowie in Zukunft auch Tadalafil, Adcirca ® )
und/oder Prostanoiden (z.B. Iloprost) wirksam
behandelt werden. Die hohe Sterblichkeit
bei PAH ist vor allem durch das Herzversagen
bedingt. Bis zu 90% der Patienten mit
chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen
(laut Hochrechnungen weltweit die
dritthäufigste Todesursache bis zum Jahr
2020) haben eine moderate bis bedenkliche
PH. Im Hinblick auf die öffentliche Gesundheit
ist die PAH eine wichtige Herausforderung
aufgrund der späten Diagnose und der
lediglich symptomatischen Therapie, die keine
dauerhafte Heilung verspricht [20].
3. Pulmonale Hypertonie –
experimentelle Modelle
Experimentell kann die pulmonal arterielle
Hypertonie neben chronischer Haltung der
Tiere unter hypoxischen Bedingungen [21,
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
22] auch durch Injektion von Monocrotalin
(MCT) induziert werden, einem hoch toxischen
Alkaloid aus Crotalaria spectabilis.
Die Symptome entsprechen denen der klinischen
PH: Die MCT­Behandlung bewirkt
eine Verdickung der pulmonalen Arterienwand
mit stark erhöhtem rechtsventrikulärem
Druck in Kombination mit pulmonaler
Entzündung (detektiert durch erhöhte
Expression des Tumor­Nekrose­Faktors
und vermehrte Infiltration von Neutrophilen
im Lungengewebe) [23]. Diese negativen
Effekte konnten durch eine HO­1­
Induktion normalisiert werden [23]. Dies
stellt einen interessanten Ansatzpunkt für
die Co­Therapie mit dem HO­1 induzierenden
Nitrat PETN dar. Aufgrund der
inflammatorischen Natur der MCT­induzierten
PAH spielt oxidativer Stress (iNOS,
NADPH­Oxidasen) eine wichtige Rolle in
der Pathogenese der Krankheit. Die PAH
ist eine häufige Begleiterscheinung beim
Diabetes mellitus [24]. Auch die Pathogenese
der chronisch hypoxischen PAH wird
maßgeblich durch oxidativen Stress bestimmt
und konnte durch endogene Hochregulation
der HO­1 deutlich verbessert
werden [21, 22]. Für die experimentelle
PAH in Lämmern konnte eine Schlüsselrolle
der NADPH­Oxidase gezeigt werden
[25]. Es wurde weiterhin gezeigt, dass die
BH4­Defizienz mit der Entwicklung einer
PAH assoziiert ist und durch das Fehlen
dieses wichtigen Co­Faktors der eNOS eine
endotheliale Dysfunktion induziert wird
[26]. Daher ist zu erwarten, dass eine antioxidative
Co­Therapie jeglicher Art (z. B.
durch PETN­induzierte HO­1­Expression)
den Verlauf der Krankheit positiv beeinflusst
und sich die Wiederherstellung der
vaskulären BH4­Spiegel (z. B. durch PETNinduzierte
GTP­CH­1 Expression) besonders
positiv auswirkt. Es bleibt zu bemerken,
dass es sich bei der MCT­induzierten
PAH um ein sehr gut etabliertes Tiermodell
handelt, das den chronischen Verlauf und
die Langzeitauswirkungen der PAH sehr
zuverlässig im Zeitraffer abbildet. Binnen
vier bis sechs Wochen können die schweren
Begleiterscheinungen einer PAH beobachtet
werden (Abb. 3). Ein ähnliches Bild
bzgl. der Protein­Tyrosin­Nitrierung wie in
den Pulmonalarterien ergab sich auch in
Lungengewebe (nicht gezeigt), wohingegen
kein systemischer oxidativer Stress in der
thorakalen Aorta bzw. im Herzmuskel beobachtet
werden konnte (nicht gezeigt). Zu
Organische Nitrate
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