HerzSupplement - Pentalong von Actavis

eigene Klasse von Nitrovasodilatatoren
darstellen. Dazu sollten durch In-vitro-Untersuchungen
die Struktur-Wirkungs-Beziehungen
bei Aminoalkylnitraten an isolierten
Pulmonalarterien vom Schwein
(Organbadexperimente) ermittelt werden
und z.B. geklärt werden, welchen Einfluss
die Aminogruppe auf die Wirkstärke von
Nitraten generell hat und ob für Aminoalkylnitrate
andere Gesetzmäßigkeiten als
für die üblichen Alkylnitrate gelten. Neben
verschiedenen Aminoalkylmononitraten
wurden auch Aminoalkyldi- und -trinitrate
getestet. Keine dieser Substanzen, auch
nicht solche, die mehrere Nitratfunktionen
besitzen, reichte jedoch an die hohe Potenz
des Aminoethylnitrates (AEN) heran.
Neben dem hochwirksamen Mononitrat
AEN wurde ein überraschenderweise ungewöhnlich
schwach wirksames organisches
Trinitrat unter den Aminonitraten identifiziert,
nämlich das Triethylaminotrinitrat
(TEAN) (Tab. 1).
Vergleich AEN und TEAN
In Kooperation mit dem Arbeitskreis von
Andreas Daiber, Mainz, wurden mit dem
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
hochpotenten Mononitrat AEN und dem
niedrigpotenten Trinitrat TEAN Untersuchungen
zur In-vitro- und In-vivo-Toleranzentwicklung,
zur Induktion von oxidativem
Stress und zur Bioaktivierung durchgeführt
[4]. Die wichtigsten Ergebnisse sind hier
noch einmal zusammengefasst.
Bioaktivierung
Zur Analyse der Bioaktivierung wurden
die Gefäße vor der Relaxationsmessung im
Organbad mit verschiedenen Inhibitoren
inkubiert (Abb. 1). NS2028 ist ein Blocker
der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Bei
PTIO handelt es sich um einen NO Scavenger.
Da beide Substanzen bei der Behandlung
mit AEN einen signifikanten Effekt
ausüben, ist davon auszugehen, dass die
Relaxation NO- und cGMP-(sGC-)vermittelt
ist. Erstaunlicherweise scheinen weder
P450- noch ALDH-Enzyme das AEN zu
bioaktivieren, da weder eine Vorbehandlung
mit Miconazol noch mit Benomyl einen
Einfluss auf die Vasodilatation hatte.
Auch eine AEN-induzierte Aktivierung
der eNOS als möglicher Mechanismus für
die Vasodilatation konnte ausgeschlossen
Organische Nitrate
Struktur pD2 EC 50 [M] Struktur pD2
EC 50 [M]
O2NO
O2NO
O2NO
O2NO
-
+ NO3
H3N
ONO2
O2NO
O2NO
+
NH
+
NH3
ONO2
+ NH3
ONO2
N
+
N
H2
+
NH3
ONO2
ONO2
ONO2
ONO2
ONO2
ONO2
ONO2
ONO2
7,54
(± 0,01)
7,10
(± 0,02)
7,02
(± 0,02)
6,82
(± 0,03)
6,09
(± 0,03)
6,02
(± 0,02)
5,82
(± 0,02)
7,37
(± 0,03)
2,86 • 10 –8
8,01 • 10 –8
9,49 • 10 –8
1,51 • 10 –7
8,08 • 10 –7
9,45 • 10 –7
1,52 • 10 –6
4,24 • 10 –8
O2NO
O2NO
O2NO
+
N3H
HO
+
NH3
+
NH3 O
O2NO
OH
+
NH3
+
NH2
ONO2
O
ONO2
+
NH3
Tab. 1: Strukturen und in vitro vasodilatatorische Effekte (pD2- und EC50-Werte) der Aminoalkylnitrate
an PGF2α-vorkontrahierten Pulmonalarterien des Schweins. pD2 sind Mittelwerte ± SEM.
+
N
H2
O
ONO2
ONO2
ONO2
5,63
(± 0,03)
5,61
(± 0,04)
5,45
(± 0,06)
5,31
(± 0,02)
4,86
(± 0,04)
4,71
(± 0,03)
4,52
(± 0,05)
4,48
(± 0,03)
2,37 • 10 –6
2,48 • 10 –6
3,52 • 10 –6
4,90 • 10 –6
1,38 • 10 –5
1,97 • 10 –5
3,00 • 10 –5
3,32 • 10 –5
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