HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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Herz Supplement<br />
Cardiovascular Diseases<br />
Vorrangig wurde das nitrooxylierte SimvastatinDerivat<br />
LE-CL10 synthetisiert, also<br />
ein SimvastationNODonorHybridmolekül.<br />
Das heißt, dem Statin wurde mit einem<br />
organischen Nitrat eine zweite bioaktive,<br />
die NO/sGC/cGMPSignaltransduktion regulierende<br />
Struktur im Molekül zur Seite<br />
gestellt.<br />
Erwartungsgemäß zeigte dieses Hybridmolekül<br />
einen vasodilatatorischen Effekt.<br />
An isolierten Pulmonalarterien des Schweins<br />
(Organbadexperimente) zeigten wir, dass<br />
die vasodilatatorische Wirkstärke des organischen<br />
Nitrates durch die Einführung des<br />
großen organischen Statingerüstes nicht gemindert<br />
wird. Die Nitratopivalinsäure allein<br />
und das SimvastatinNitratHybrid zeigen<br />
beide eine ähnliche, moderate vasodilatatorische<br />
Wirkung (Abb. 2). Eine ausgeprägte<br />
Inhibition der Amyloidaggregation konnten<br />
wir jedoch nicht feststellen.<br />
Fluoreszenzintensität [%]<br />
35000<br />
30000<br />
25000<br />
20000<br />
15000<br />
10000<br />
5000<br />
Obwohl für die Substanzklasse der Statine<br />
strukturell eher untypisch wurde dann<br />
eine Nitratoacylierung an der Hydroxygruppe<br />
des LovastatinLactonringes durchgeführt.<br />
Erfreulicher und überraschenderweise<br />
zeigte dieses StatinNitratHybrid<br />
LECL11 nun eine inhibitorische Wirkung<br />
<strong>von</strong> bemerkenswerten 65% auf die direkte<br />
AβAggregation über einen Zeitraum <strong>von</strong><br />
über 96 h (Abb. 3). Die Kurvenscharen in<br />
Abbildung 3 demonstrieren die Qualität<br />
dieses Befundes eindrucksvoll.<br />
Dieses Ergebnis gab Anlass zur Synthese<br />
weiterer Statin und NitratoStatinDerivate<br />
der allgemeinen Formel (I) (Abb. 4).<br />
Alle weiteren nitratoacylierten Substanzen<br />
zeigten eine inhibitorische Wirkung<br />
auf die direkte AβAggregation, jedoch<br />
konnte keine der getesteten Substanzen<br />
in ihrer Wirksamkeit an die Verbindung<br />
LECL11 heranreichen (Abb. 5).<br />
Kontrolle<br />
0<br />
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95<br />
Zeit [h]<br />
Abb. 3: Gehemmte Aβ-Aggregation (rot) unter dem Einfluss <strong>von</strong> LE-CL11.<br />
O<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
O<br />
HO<br />
COOH<br />
OH<br />
R1<br />
O<br />
O O<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
Lovastatin (I)<br />
Abb. 4: Syntheseschema der acylierten und nitratoacylierten Statinderivate, wobei R1, bzw. R2 Acyl-<br />
und/oder Nitratoacyl-Reste sein können.<br />
14 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel<br />
R2<br />
O 2 N
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