HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
1 Institut für Pharmakologie,
Universitätsmedizin der
Johannes Gutenberg-
Univer-sität, Mainz,
Deutschland
2 II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin
der Johannes
Gutenberg-Universität, Mainz,
Deutschland
56
Regulation der Genexpression
durch organische Nitrate
Andrea Pautz 1 , Peter Rauschkolb 1 , Julia Art 1 , Cornelia Voss 1 , Susanne Karbach 1 ,
Philip Wenzel 2 , Matthias Oelze 2 , Ulrich Förstermann 1 , Andreas Daiber 2 , Hartmut Kleinert 1
Zusammenfassung: Stickstoffmonoxid
(NO) hat weitreichende Effekte auf die
Genexpression. Dabei werden Wirkungen
auf die Aktivität von Genpromotoren
(Transkription) sowie die Stabilität und
Translatierbarkeit von mRNAs und die
Stabilität von Proteinen (posttranskriptionelle
Effekte) beschrieben. Auch die Induktion/Änderung
posttranslationaler Modifikationen
von Proteinen durch NO ist
bekannt.
Seit mehr als 100 Jahren werden organische
Nitrate (wie Nitroglycerin, NTG und Pentaerithrityltetranitrat,
PETN) als Therapeutika
zur Behandlung der Angina pectoris, des
Herzinfarkts und der Herzinsuffizienz eingesetzt.
Organische Nitrate werden als (indirekte)
Donoren für NO angesehen und
ihre kardiovaskulären Effekte werden der
NO-Freisetzung zugeschrieben.
Es gibt nur wenig Berichte der expressionellen
Effekte von organischen Nitraten,
wobei zumeist die Wirkungen von NTG
analysiert wurden. Neuere Daten zeigen,
dass unterschiedliche Nitrate (wie z.B.
NTG oder PETN) unterschiedliche Wirkungen
auf die Genexpression haben können.
So erhöht PETN z.B. die Expression
Ebene der Regulation der Genexpression
Alle Informationen, die zur Ausbildung
und Aufrechterhaltung eines Organismus
notwendig sind, finden sich in der DNA (in
den Genen), die bei tierischen Zellen im
Zellkern zu finden ist (Ausnahme mitochondriale
DNA). Die Regulation der Expression
der Gene bestimmt daher das Aussehen
und die Fähigkeiten jeder einzelnen
Zelle und mithin des Gesamtorganismus.
Dabei kann die Genexpression auf verschiedenen
Ebenen reguliert werden (Abb.
1). Ein wichtiger Schritt ist die Regulation
der Aktivität der DNA-Abschnitte, die als
Promotoren über die Transkription der
nachfolgenden Gensequenzen entscheiden.
der antioxidativ wirkenden Hämoxygenase
I (HO-1) oder der schweren Kette des Ferritins
(FeHc) in Endothelzellen, während
NTG dies nicht vermag.
Unsere Analysen der durch NTG bzw.
PETN bewirkten Veränderungen der totalgenomischen
Expressionsprofile im Rattenherz
zeigen deutliche Unterschiede der
Effekte, die durch diese beiden Nitrate induziert
werden. Eine genaue Auswertung
dieser Genexpressionsprofile legt nahe,
dass eine NTG-Behandlung die Induktion
kardiotoxischer Expressionsnetzwerke bedingt,
die zur Aktivierung pathophysiologischer
Prozesse führen. Dagegen scheint
eine PETN-Behandlung Expressionsnetzwerke
zu induzieren, die eine kardioprotektive
Funktion haben.
Diese Daten erklären vielleicht teilweise
den Befund, dass Langzeit-Behandlung mit
NTG anscheinend mit einem erhöhten kardiovaskulären
Todesfallrisiko verbunden
ist.
Schlüsselwörter: Nitroglyzerin (NTG) –
Pentaerithrityltetranitrat (PETN) – Genexpression
– totalgenomische Expressionsprofile
– Microarray-Technik – Kardiotoxizität
Dabei hat neben dem Verpackungsgrad der
DNA (Histonmodifikationen etc.) auch die
An- bzw. Abwesenheit von Transkriptionsfaktoren
(TF), die an diese Promotorsequenzen
binden, eine zentrale Bedeutung
[1]. Die Transkription ergibt dann eine
Vorläufer-RNA (hnRNA), die durch komplexe
und z.T. stark regulierte Reifungsschritte
(Capping, Splicing, Polyadenylierung)
eine reife Boten-RNA (mRNA) ergibt.
Dabei wird die hnRNA in Protein/
RNA-Komplexe verpackt, die für die Prozessierungsschritte
eine wichtige Rolle
spielen. Schon im Zellkern kann auch die
Stabilität der mRNA reguliert werden. Die
reife mRNA muss nun in das Zytoplasma
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel