HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
1 Lehrstuhl für Pharmazeutische/Medizinische
Chemie,
Friedrich-Schiller-Universität,
Jena
2 Universitätsmedizin,
II. Medizinische Klinik, Labor
für Molekulare Kardiologie,
Johannes-Gutenberg-
Universität Mainz
18
Aminoalkylnitrate –
Eine neue Klasse von Nitraten?
Carolin Roegler 1 , Andreas König 1 , Andreas Daiber 2 und Jochen Lehmann 1
Zusammenfassung: Im Mittelpunkt dieser
Studie lagen die Aminoalkylnitrate (kurz:
Aminonitrate), die sich durch die zusätzliche
Aminogruppe chemisch sehr von den gebräuchlichen
Alkylnitraten (Pentaerithrityltetranitrat
[PETN], Nitroglyzerin [GTN],
Isosorbiddinitrat [ISDN] und Isosorbid-5mononitrat
[ISMN]) unterscheiden. Die vasodilatatorische
Potenz dieser Substanzen
korreliert nicht länger mit der Anzahl der
Nitratgruppen im Molekül, wie für die Alkylnitrate
beschrieben. Ein einfach gebautes
Mononitrat wie Aminethylnitrat (AEN)
zeigte erstaunlicherweise eine sehr hohe vasodilatatorische
Potenz, wohingegen ein
Aminotrinitrat (TEAN) eine deutlich geringere
Potenz zeigte als AEN oder GTN. Daneben
hing die Art und Weise der Nitrat-Bioaktivierung
und die Entwicklung der In-
vitro-Toleranz nicht wie üblicherweise
(bei Alkylnitraten) von der Potenz der
Nitrate ab. Die Bioaktivierung des hoch
potenten AEN verlief unabhängig von der
mitochondrialen Aldehyddehydrogenase
(ALDH-2), wohingegen das niedrig potente
TEAN in Abhängigkeit von der ALDH-2
Organische Nitrate werden vielfältig in
der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen
eingesetzt. Leider können Nebenwirkungen
wie Nitrattoleranz und oxidativer
Stress die Anwendung dieser Medikamente
limitieren. Sowohl die vasodilatatorische
Potenz als auch die Entwicklung
einer Nitrattoleranz korrelierten bei den
bisher untersuchten Nitraten immer mit
der Anzahl der Nitratgruppen im Molekül
[1, 2]. So ist z.B. Glyceroltrinitrat (GTN)
hochpotent, führt im Verlauf der Therapie
aber zu endothelialer und vaskulärer Dysfunktion
und damit zur Toleranz. Von
PETN – in vitro ebenfalls hochpotent – ist
anzunehmen, dass es klinisch nur deshalb
nicht zu Toleranz führt, weil systemisch nur
bioaktiviert wurde. Daneben zeigte das hoch
potente Mononitrat AEN im Gegensatz zu
den hoch potenten Alkylnitraten (PETN
und GTN) keine Tendenz, eine Tachyphylaxie
zu entwickeln. Obwohl dies typisch für
ein Mononitrat ist, wurde dies bisher nicht
für ein hoch potentes Nitrat beobachtet. Erstaunlicherweise
zeigte das niedrig potente
TEAN eine vergleichbare Entwicklung der
Tachyphylaxie, wie es normalerweise nur für
die hoch potenten Alkylnitrate beobachtet
wurde. Zusammenfassend konnten wir zeigen,
dass die Affinität und Reaktivität gegenüber
endogenen nitratbioaktivierenden
Enzymen sowie die daraus resultierende vasodilatatorische
Potenz signifikant durch die
Einführung einer Aminogruppe in Alkylnitrate
moduliert wird. Demnach sollten Aminoalkylnitrate
als eigenständige Klasse der
Nitrovasodilatatoren angesehen werden.
Schlüsselwörter: Aminoalkylnitrate – Bioaktivierung
– mitochondriale Aldehyddehydrogenase
– mitochondrialer oxidativer
Stress – Struktur-Wirkungs-Beziehung –
vaskuläre Funktion
die niederpotenten, „toleranzfreien“ Metabolite
PEdiN und PEmonoN zur Verfügung
stehen bzw. endogene Schutzsysteme
wie die Hämoxygenase-1 und viele weitere
aktiviert werden. Kürzlich jedoch fanden
wir mit 2-Aminoethylnitrat (AEN) einen
Vasodilatator, der trotz nur einer Nitratgruppe
hochpotent ist (pD2 = 7,52) und
trotz seiner Mononitratstruktur sogar an
die Potenz des Trinitrats GTN (pD2 = 7,44)
heranreicht und zudem nicht zur Toleranz
führt [3].
Es stellt sich die Frage, ob für Aminoalkylnitrate
die bisher bei allen Alkylnitraten
gefundenen Gesetzmäßigkeiten keine
Gültigkeit haben, ob sie also nicht nur chemisch,
sondern auch pharmakologisch eine
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel