HerzSupplement - Pentalong von Actavis

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Herz Supplement Cardiovascular Diseases II. Medizinische Klinik, Labor für Molekulare Kardiologie und Institut für Pharmakologie Universitätsmedizin der Johannes�Gutenberg�Universi� tät, Mainz, Deutschland 24 Neues zu antioxidativen Eigenschaften von PETN und zum Nitratmetabolismus an der isolierten ALDH�2 Andreas Daiber, Matthias Oelze, Jens Kamuf, Richard Schell, Andrea Pautz, Philip Wenzel, Hartmut Kleinert Zusammenfassung: Die hämodynamischen und antiischämischen Effekte von Nitroglyzerin (GTN) gehen inlolge einer rasch einsetzenden Nitrattoleranz verloren. Aktuelle Arbeiten konnten neue Toleranzmechanismen identifizieren wie die Hemmung des nitratbioaktivierenden Enzyms, die Aldehyddehydrogenase (ALDH2) sowie die Bildung reaktiver Sauerstoff und Stickstoffspezies (RONS) in Mitochondrien, die die Bioaktivierung von GTN hemmen. Damit vereint sich erstmals das Konzept des nitratinduzierten oxidativen Stresses mit dem Konzept der Desensitivierung (Inhibition) der Nitratbioaktivierung auf der Ebene der ALDH2. Aktuelle tierexperimentelle Studien legen nahe, dass reduzierte Liponsäure die oxidative Inhibition des nitratbioaktivierenden Enzyms, der mitochondrialen ALDH2, verhindert und dass Pentaerithrityltetranitrat (Pentalong ® , PETN) aufgrund seiner intrinsischen antioxidativen Eigenschaften (Induktion der Hämoxygenase1 [HO1] und des Ferritins) keine Nitrattoleranz induziert. Die Tatsache, dass PETN die ALDH2 Aktivi 1. Klinische Nitrattoleranz Organische Nitrate gehören zur Substanzklasse der Nitrovasodilatatoren und sie finden auch in heutiger Zeit eine breite klinische Anwendung bei der Behandlung der stabilen und instabilen Angina pectoris. Daneben werden organische Nitrate zur Dauertherapie der chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt (Isosorbiddinitrat (ISDN)/Hydralazin und Pentaerithrityltetranitrat (PETN)), wo sie durch die Senkung der Vorlast einen positiven Effekt auf die Morbidität sowie die Lebensqualität der Patienten zeigen. Ihr Wirkprinzip basiert auf einer durch Bioaktivierung induzierten NOFreisetzung, die durch Aktivie tät intakt lässt, ist umso bedeutsamer, als neben GTN auch PETN und sein Trinitratmetabolit PETriN durch die ALDH2 bioaktiviert werden. In einer gerade abgeschlossenen Studie zeigte sich, dass PETN auch an der isolierten humanen ALDH2 qualitativ anders wirkt als GTN. Interessanterweise bewirkte GTN eine beachtliche konzentrationsabhängige Abnahme der ALDH2Aktivität und Zunahme der RONS (direkt durch die ALDH2 gebildet), wohingegen PETN hier nur einen leichten Effekt zeigte. Detaillierte Studien zeigten, dass die reaktive Spezies, die hauptsächlich durch die ALDH2 gebildet wird, vermutlich Peroxynitrit ist, das unter anderem für die Entkopplung der endothelialen NOSynthase und damit für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich gemacht wird. Schlüsselwörter: Organische Nitrate – Bioaktivierung – Superoxid – Peroxynitrit – mitochondriale Aldehyddehydrogenase – mitochondrialer oxidativer Stress – vaskuläre Funktion rung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) und Erhöhung der cGMPSpiegel zu einer Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes führt. Nitroglyzerin (Glyzerintrinitrat, GTN) wird seit über 100 Jahren aufgrund seiner potenten antiischämischen Eigenschaften erfolgreich zur Behandlung der Anginasymptome eingesetzt [1]. Im Jahr 1888 wurde von Stewart und Mitarbeitern erstmals das Phänomen der Nitrattoleranz beschrieben, das sich in einer Wirkungsabschwächung des organischen Nitrats bei Patienten nach einer Dauertherapie äußerte [2]. Die Entwicklung der Nitrattoleranz stellt eine maßgebliche therapeutische Li Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
mitierung der organischen Nitrate dar, die bei der chronischen Anwendung dieser Substanzen auftritt. Eine Übersicht bieten [3] und [4]. Die Mechanismen, die der Nitrattoleranz zugrunde liegen, sind nur unzulänglich aufgeklärt und involvieren eine Vielzahl verschiedener Faktoren. Für die nitroglyzerininduzierte Toleranz scheint ein Mechanismus auf der verringerten Bioaktivierung des organischen Nitrats zu beruhen [5]. Andere Mechanismen beinhalten vermutlich neurohumorale Adaptionen wie z. B. Erhöhung des Plasmavolumens [6], Aktivierung des Renin AngiotensinAldosteronSystems [7] und gesteigerte Plasmaspiegel von Vasopressin und Katecholaminen [8]. Die extravaskulären Effekte dienen der Kompensation der vasodilatierenden Wirkung von Nitroglyzerin und der kardialen Vorlastsenkung durch diese Substanzen. Ein Phänomen, das mit der nitroglyzerininduzierten Toleranz assoziiert ist, stellt die Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitrovasodilatatoren, aber auch endothelabhängigen Vasodilatatoren (= endotheliale Dysfunktion) dar. Dies wurde vor allem dann beobachtet, wenn Nitroglyzerin chronisch in vivo verabreicht wurde [9, 10], und wird in der Regel nicht beobachtet, wenn eine Toleranz (Tachyphylaxie) durch kurzzeitige Bolusinkubation mit Nitroglyzerin in vitro induziert wird [11]. Diese letzteren experimentellen Bedingungen können kritisiert werden, da sie meist auf suprapharmakologischen Konzentrationen des Wirkstoffs beruhen und nicht die chronische Behandlung in der Klinik widerspiegeln. Die Kreuztoleranz zu anderen Vasodilatatoren könnte zum Teil auf Änderungen in der Aktivität der löslichen Guanylatzyklase beruhen, die das Zielmolekül für die vasodilatierende Wirkung von NO darstellt. Daneben könnten Aktivitätsunterschiede der cGMP abbauenden Phosphodiesterasen zur Kreuztoleranz beitragen [9, 10]. Die Prozesse, die zur Nitrattoleranz und endothelialen Dysfunktion führen, sind in einem Übersichtsartikel dargestellt [12]. 2. Antioxidative Effekte von Pentaerithrityltetranitrat (PETN) – chronische Behandlung Über die chronische PETNBehandlung ist bekannt, dass sie keine Entkopplung der mitochondrialen Atmungskette bewirkt [13, 14], keine oder kaum vaskuläre Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel NADPHOxidasen aktiviert [15–17] und langfristig Schutzmechanismen in Form der Hämoxygenase1 und Ferritin stimuliert [14, 18, 19]. Dies hat zur Folge, dass es nicht zu einer messbaren Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies [13, 14] oder zu einer Inaktivierung der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase (ALDH2) kommt [13, 14], was zur Vermeidung einer Nitrattoleranz beiträgt [13, 14]. Daneben induziert die chronische PETNTherapie keine endotheliale Dysfunktion [13, 14], wie sie bei Patienten mit Bluthochdruck, Atherosklerose oder schwerem Diabetes beobachtet wird [12, 20]. Zur PETNvermittelten toleranzfreien Therapie, die keinen oxidativen Stress induziert, gibt es bereits eine Vielzahl klinischer Studien. Eine Studie aus Kanada zeigte, dass die PETNTherapie durch keinen Wirkungsverlust und fehlende Ausbildung von oxidativen Stressmarkern (Isoprostane) gekennzeichnet ist [21]. Vielleicht klinisch und prognostisch von weit größerem Interesse zeigte die PETNTherapie in Probanden keine Induktion einer endothelialen Dysfunktion (Abb. 1) [22]. In einer weiteren aus Kanada stammenden Studie konnte gezeigt werden, dass die mittels Plethysmografie gemessene acetylcholininduzierte (sprich endothelabhängige) Steigerung des Unter Blutfluss im Unterarm (Verhältnis zwischen infundiertem und nicht infundiertem Arm) 5 4 3 2 1 0 NaCI p < 0,05 7,5 15 Acetylcholin Organische Nitrate PETN (240 mg/d über sechs Tage) 30 µg/min GTN (0,6 mg/h über sechs Tage) Abb. 1: Basaler Unterarm�Blutfluss und Acetylcholin�(ACh�)Antworten nach stei� gender ACh�Infusionsdosis gemessen mit der Unterarm�Plethysmografie. Diese Messmethode kann als Indikator für die Endothelfunktion angesehen werden, und eine abgeschwächte ACh�Antwort bzw. paradoxe Vasokonstriktion zeigen eine endotheliale Dysfunktion an. Die ACh�Antworten waren in der PETN�behandelten Gruppe deutlich ausgeprägter. Der Blutfluss ist als Verhältnis zwischen infundiertem und nicht infundiertem Arm dargestellt (GTN [hellblau] und PETN [blau]). 25 Nach Gori et al [22]
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