HerzSupplement - Pentalong von Actavis
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NachWenzel et al [42].<br />
Herz Supplement<br />
Cardiovascular Diseases<br />
Reduktase<br />
NADPH<br />
Oxidierte Liponsäure<br />
S<br />
R<br />
R<br />
Reduzierte Liponsäure<br />
S<br />
ROS<br />
wirkt [44]: Wenn die Umwandlung <strong>von</strong><br />
Acetaldehyd anhand der NADHBildung<br />
gemessen und GTN zugesetzt wird, so<br />
kommt die Dehydrogenaseaktivität zum Erliegen<br />
(Abb. 6a). Nach Zugabe des<br />
DithiolReagenz (DTT) kommt es zu einer<br />
Reaktivierung (rescue), die allerdings weit<br />
hinter der Aktivität vor der GTNGabe zurückbleibt.<br />
Das heißt, dass es eine irreversible<br />
Inaktivierung geben muss. Wir konnten<br />
bereits 2007 zeigen, dass die GTN<br />
In vivoBehandlung zu einer teils irreversiblen<br />
Inaktivierung der ALDH2 in<br />
Mitochondrien führt, die nur bedingt durch<br />
die Zugabe <strong>von</strong> reduzierter Liponsäure wiederhergestellt<br />
werden konnte (Abb. 6b).<br />
Auch AntimycinAinduzierter oxidativer<br />
Stress bewirkte eine teils irreversible Inaktivierung<br />
der ALDH2 in isolierten Mito<br />
R<br />
Gemischtes<br />
Disulfid<br />
S<br />
H<br />
S S<br />
ALDH-2<br />
ALDH-2<br />
chondrien, die durch reduzierte Liponsäure<br />
nicht zurückgeführt werden konnte (Abb.<br />
6c). Das Konzept des durch Liponsäure vermittelten<br />
Schutzes konnten wir auch in einer<br />
Humanstudie verifizieren [30]. Basierend auf<br />
diesen Befunden postulierten wir die Redoxregulation<br />
der ALDH2 durch GTN und<br />
reaktive Sauerstoff und Stickstoffspezies<br />
(RONS) sowie eine irreversible Inhibition<br />
durch Bildung einer Sulfonsäuregruppe<br />
durch oxidierende Spezies (Abb. 7).<br />
Aktuellen Befunden zufolge bildet das<br />
isolierte Enzym selbst freie Radikale, die<br />
besonders gehäuft entstehen, wenn GTN<br />
anwesend ist [45]. Für diese Radikalproduktion<br />
spielt eine Konformationsänderung<br />
durch die Bindung <strong>von</strong> NAD + eine wesentliche<br />
Rolle, da durch eine Änderung der<br />
Bindungsaffinität <strong>von</strong> NAD + mittels Muta<br />
Intermediäres<br />
Thionitrat<br />
Weitere<br />
Bioaktivierung<br />
Relaxation<br />
30 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel<br />
ROS<br />
S S<br />
ALDH-2<br />
SO3H<br />
ALDH-2<br />
GTN<br />
O–NO2<br />
O–NO2<br />
NAD +<br />
ALDH-2<br />
NO2<br />
NOx<br />
cGMP<br />
cGK-I<br />
O–NO2<br />
O–NO2<br />
O–H<br />
1,2 GDN<br />
Abb. 7: Nach unseren und anderen Daten postulieren wir die folgende Sequenz <strong>von</strong> Ereignissen für den Metabolismus organischer<br />
Nitrate durch die ALDH�2: Zwei benachbarte Cystein�Thiol�Gruppen sind essenziell für die Nitratbioaktivierung. In einem ersten Schritt<br />
wird eine dieser Thiolgruppen den Stickstoff des sterisch am besten zugänglichen (und am stärksten aktivierten) Salpetersäureesters<br />
nukleophil angreifen und dabei ein Thionitrat�Intermediat bilden sowie den denitrierten Metaboliten (1,2�GDN). Durch Angriff des<br />
zweiten Thiols an diesem Thionitrat wird eine Disulfidbrücke und Nitrit als die Abgangsgruppe gebildet. Das Disulfid kann auch durch<br />
direkte Oxidation der Thiole durch reaktive Sauerstoff� oder Stickstoffspezies entstehen. Dabei könnten sogar höhere Oxidationen zur<br />
Sulfonsäure (–SO3H) auftreten und eine irreversible Hemmung der ALDH�2 bewirken. Die Wiederherstellung der enzymatischen Aktivi�<br />
tät involviert die Dithiol�Verbindung Dihydroliponsäure, die in Mitochondrien vorkommt und initial ein gemischtes Disulfid bildet.<br />
Nach intramolekularem nukleophilem Angriff dissoziiert dieses gemischte Disulfid zu oxidierter Liponsäure und reaktivierter (redu�<br />
zierter) ALDH�2. Die oxidierte Liponsäure wird durch spezielle Lipoamidreduktasen in Mitochondrien bzw. Glutathionreduktasen im<br />
Zytosol reduziert. Auch dieser letzte Schritt kann Angriffspunkt für eine oxidative Schädigung in der Nitrattoleranz sein. Das anorga�<br />
nische Nitrit, das während des katalytischen Zyklus gebildet wurde, benötigt eine weitere Bioaktivierung, um eine vasodilatierende<br />
Spezies hervorzubringen. Eventuell findet am isolierten Enzym auch direkt eine NO�Freisetzung statt.