HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Herz Supplement
Cardiovascular Diseases
Anteil Kontrollle [%]
300
250
200
150
100
50
0
Herz: NADPH-Oxidase-Aktivität
(Luzigenin [5 µM] ECL)
Kontrolle
*
*
* #
* #
*
Aorta: Superoxid-Produktion
(DHE-Kryoschnitte)
* #
STZ + PETN + ISDN + ISMN + Ins
schung (15 bzw. 10 mg/kg/d) und ISMN
über Trinkwasser (75 mg/kg/d) verabreicht.
Nach acht Wochen wurden die
Tiere untersucht und Diabetes anhand
eines drei- bis vierfachen Anstiegs des
Blutzuckerspiegels und einer dramatisch
reduzierten Gewichtszunahme diagnostiziert.
Zusätzlich wurde ein kleines Kollektiv
von STZ-Ratten mit Insulin (2,5 U/d
für zwei Wochen über osmotische Minipumpen)
behandelt. Reaktive Sauerstoffspezies
(ROS) wurden über Chemilumineszenz,
HPLC und Fluoreszenzmikroskopie
von Dihydroethidin-(DHE-)gefärbten
Kryoschnitten detektiert. Die Proteinexpression
wurde über Westernblot ermittelt
und für Endothel- und Gefäßmuskelfunktion
wurden isometrische Spannungsmessungen
durchgeführt. Zusätzlich wurde
die antioxidative Kapazität im Blutserum
über die Reduktion des DPP-Radikals
photometrisch bei 517 nm bestimmt. Nach
acht Wochen zeigte sich bei den STZ-behandelten
Ratten eine dramatische Steigerung
des Blutzuckerspiegels, eine reduzierte
Gewichtszunahme, ein Erhöhung
der vaskulären und kardialen ROS-Produktion
(Mitochondrien und NADPH-
Oxidase), ein annähernd kompletter Verlust
der antioxidativen Kapazität des Serums
und eine gestörte Endothel- und
*+
* +
Gefäßmuskelfunktion. PETN verbesserte
alle gemessenen Parameter effizienter als
ISDN mit Ausnahme der Endothel- und
Gefäßmuskelfunktion, bei der beide Nitrate
die gleichen positiven Eigenschaften
aufzeigten. Im Gegensatz dazu und in
Übereinstimmung mit den vorangegangenen
Untersuchungen im Hypertoniemodell
hatte ISMN, was als Vergleich zu seinem
Dinitrat-Derivat ISDN in die Untersuchungen
einbezogen wurde, keine protektiven
Effekte. Eine Insulinbehandlung
über die letzten zwei Wochen vor Versuchsbeginn
normalisierte alle gemessenen
Parameter vollständig (Abb. 6).
Somit konnte in der aktuellen Studie
zum ersten Mal gezeigt werden, dass ein
organisches Nitrat wie PETN in einer
Langzeittherapie bei gut etablierten Modellen
für oxidativen Stress die Endothelfunktion
verbessern und den oxidativen
Stress reduzieren kann, anstatt über die
Ausbildung einer Toleranz den Zustand zu
verschlechtern. Obwohl ISMN als Mononitrat
nachweislich nicht über die mitochondriale
Aldehyddehydrogenase biotransformiert
wird [14], was eines der entscheidenden
Kriterien der GTN-induzierten
Toleranz ist [20], kommt es unter
ISMN-Langzeittherapie zur Ausbildung
einer Nitrattoleranz. Ebenso wie bei GTN
ist diese Toleranz verknüpft mit der Ausbildung
von oxidativem Stress [13], der
hierbei vermutlich als maßgebende Ursache
der Toleranz- und Kreuztoleranz anzusehen
ist und den negativen Befund bei
AT-II-induzierter Hypertonie erklären
könnte. Wie wir schon in einer früheren
Arbeit zeigen konnten, spielt die antioxidative
Kapazität der HO-1 eine Schlüsselrolle
bei der Unterdrückung einer durch
organische Nitrate ausgelösten Toleranz
[21]. Somit lassen sich die vorwiegend positiven
Ergebnisse einer PETN-Co-Therapie
zum einen mit der Aktivierung von
antioxidativen Mechanismen wie HO-1 sowie
der damit verknüpften Aufrechterhaltung
der vasodilatatorischen Nitratwirkung
erklären und zum anderen mit der Induktion
von BH4-synthetisierenden Enzymen
GCH-I und DHFR, die einer eNOS-Entkopplung
entgegenwirken.
Da die Entstehung einer Arteriosklerose
im Wesentlichen mit kardiovaskulärem oxidativem
Stress sowie einer eNOS-Entkopplung
verknüpft ist [22, 23], deutet sich an,
dass sich PETN aufgrund seines anti-
42 Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
# #
Abb. 6: Effekte einer In-vivo-PETN-, ISDN-, ISMN- und Insulin-Therapie auf die ROS-
Produktion bei mit Streptozotocin (STZ) behandelten Ratten in Herz und Aorta:
NADPH-Oxidase-Aktivität in Herz-Membranfraktionen (Luzigenin-[5 µM]-Chemilumineszenz,
weiß) und basale Superoxidproduktion in Aorten (dihydroethidingefärbte
Kryoschnitte, schwarz); p < 0,05: * vs. Kontrolle; # vs. STZ; + vs. STZ+PETN;
^ vs. STZ+ISDN.
Vorläufige Daten, unveröffentlicht