View PDF Version - RePub - Erasmus Universiteit Rotterdam

More documents

Recommendations

Info

Samenvatting en conclusie 246 en na de behandeling met entecavir kan inzicht geven in de virale dynamiek die zich voordoet tijdens therapie. Tien patiënten met een chronische hepatitis B werden met behulp van een wiskundig model bestudeerd gedurende de toediening van 4 doses entecavir en na het beëindigen hiervan. Bloed werd regelmatig afgenomen om het HBV DNA te meten. De daling en stijging van de virusconcentratie gedurende en na het beëindigen van entecavir behandeling toonde een bifasisch patroon. Een niet-lineair modellen werden toegepast op de individuele patiënt gegevens. De mediane effectiviteit in het remmen van de virusproduktie was 96% en de mediane halfwaarde tijd van virusturnover was 16 uur. De mediane halveringstijd van geïnfecteerde hepatocyten was 257 uur. Data betreffende de niveaus van cccDNA in de lever van deze patiënten zouden de parameters kunnen ondersteunen in het kader van het gebruikte model. Tenofovir, een medicament wat gebruikt wordt bij HIV, is werkzaam bij lamivudine-resistente HBV mutanten. In hoofdstuk 4.2 wordt de effectiviteit van tenofovir beschreven in patiënten met lamivudine resistente hepatitis B. Twee onderzoeksstrategieën gebaseerd op wiskundige modellen van de virale dynamiek werden toegepast: de individuele nietlineaire schatting en de niet-lineaire mixed groeps schatting. Elf patiënten met chronische HBV, behandeld met lamivudine gedurende een mediane periode van 176 weken (72-382 weken) met een YMDD mutatie gerelateerde HBV DNA doorbraak kregen additioneel tenofovir (1 x daags 300mg). Opeenvolgende bloedmonsters om het kwantitatieve HBV DNA te bepalen werden regelmatig afgenomen gedurende de eerste 4 weken van de additionele behandeling en vervolgens elke 4 weken. De mediane uitgangswaarde van log HBV-DNA bedroeg 8.62. Behandeling met tenofovir leidde tot een gemiddelde log HBV-DNA daling van 1.37 gedurende de eerste fase van behandeling, een daling van 2.54 op week 4 en een daling van 4.95 log HBV-DNA op week 24. De mediane effectiviteit van virus replicatieremming in het individuele geschatte model bedroeg 93%. Er was slechts een klein verschil tussen de effectiviteits parameter ε volgens de individuele niet-lineaire schatting en de mixed groeps schatting van het bifasische exponentiële model. De data tonen aan dat tenofovir effectief is in het remmen van virus replicatie in patiënten met HBV met lamivudine geïnduceerde resistente HBV mutanten. Beide schattings methoden zijn geschikt om de afname van het virus gedurende tenofovir behandeling te bestuderen.
Samenvatting en conclusie 247 Behandeling met PEG-IFN-α-2b is een effectieve therapie voor patiënten met HBeAg positieve chronische hepatitis B hoewel het werkingsmechanisme niet geheel duidelijk is. In hoofdstuk 4.3 worden de vroege farmacologische en virale kinetiek bestudeerd in patiënten gedurende een behandeling van 52 weken met PEG-IFN-α-2b al dan niet in combinatie met lamivudine. Na 4 weken behandeling was er een mediane kwantitatieve HBV-DNA daling van 2.94 log 10 kopieën/ml in patiënten behandeld met PEG-IFN-alfa- 2b en lamivudine versus een daling van 0.45 log 10 kopieën/ml in patiënten behandeld met PEG-IFN-alfa-2b monotherapie. Maximale IFN levels werden na ongeveer één dag behandeling bereikt en daalden vervolgens exponentieel , consistent met een afname van het virus tot uitgangswaarden aan het einde van de behandel periode bij patiënten behandeld met PEG-IFN α2b monotherapie. Onderzoek van de farmacologische en virale kinetiek in deze groep toonden aan dat de hoeveelheid virus het laagst was 3.6 dagen na PEG-IFN-alfa-2b toediening. De gemiddelde maximale en minimale antivirale effectiviteit was 70% en 48% respectievelijk met een gemiddeld geïnfecteerde cel verlies van 0.7 per dag terwijl er geen bifasische daling werd geobserveerd. Wij concluderen dat PEG-IFN-alfa-2b een blijvende respons induceert in een groot aantal patiënten ondanks de beperkte antivirale activiteit gedurende de eerste weken van de antivirale behandeling. CONCLUSIE Een predictiemodel van uitgangswaarden werd ontworpen voor het eindpunt van blijvende respons 6 maanden na het beëindigen van de PEG-IFNbehandeling van HBeAg positieve patiënten met chronische hepatitis B. Met dit praktische model is het mogelijk de kans op respons van de individuele patiënt te berekenen en het model is bruikbaar om de juiste patiënten te selecteren voor behandeling met PEG-IFN. Om de individuele respons voorspelling gedurende PEG-IFN behandeling in chronische hepatitis B te optimaliseren, werd bij HBeAg positieve patiënten met herhaalde HBV DNA metingen gedurende opeenvolgende polikliniek controles dynamische predictie modellen ontworpen. Tevens werden verschillende benaderingen vergeleken. De voorspelling van respons op PEG-IFN ten tijde van het begin van de behandeling kan signifi cant verbeterd worden met de nieuwe methoden die gebruikt kunnen worden om de prognose van individuele patiënten bij te stellen. Vroege stopregels voor de behandeling met PEG-IFN in HBeAg positieve en negatieve hepatitis B patiënten werden ontwikkeld om patiënten te identifi ceren die geen baat ondervinden van behandeling.
Page 1:
Statistical Models of Treatment Eff
Page 4 and 5:
ISBN: 978-90-8559-069-9 © Bettina
Page 6 and 7:
PROMOTIECOMMISSIE Promotor: Prof.dr
Page 9 and 10:
CONTENTS Chapter 1. Introduction 11
Page 13:
Cha pter 1 Introduction
Page 16 and 17:
Chapter 1 14 Epidemiology Worldwide
Page 18 and 19:
Chapter 1 16 Prediction models with
Page 20 and 21:
Chapter 1 18 standard method fails
Page 22 and 23:
Chapter 1 20 The extended non-linea
Page 24 and 25:
Chapter 1 22 References 1. Blumberg
Page 27:
Cha pter 2 Prediction of response t
Page 30 and 31:
Chapter 2.1 28 ABSTRACT The aim of
Page 32 and 33:
Chapter 2.1 30 been hepatitis B sur
Page 34 and 35:
Chapter 2.1 32 HBV DNA decline The
Page 36 and 37:
Chapter 2.1 34 Figure 2 continued.
Page 38 and 39:
Chapter 2.1 36 Figure 4. Estimated
Page 40 and 41:
Chapter 2.1 38 DNA was observed in
Page 42:
Chapter 2.1 40 15. Kao JH. Role of
Page 46 and 47:
Chapter 2.2 44 ABSTRACT Background:
Page 48 and 49:
Chapter 2.2 46 low baseline HBV DNA
Page 50 and 51:
Chapter 2.2 48 patient subgroups wa
Page 52 and 53:
Chapter 2.2 50 p=0.002). Previous I
Page 54 and 55:
Chapter 2.2 52 Application of the m
Page 56 and 57:
Chapter 2.2 54 PEG-IFN, the proport
Page 58 and 59:
Chapter 2.2 56 References 1. Lavanc
Page 60 and 61:
Chapter 2.2 58 26. Bonino F, Lau GK
Page 63 and 64:
Chap ter 2.3 Prediction of the resp
Page 65 and 66:
INTRODUCTION Dynamic prediction of
Page 67 and 68:
Statistical analysis Dynamic predic
Page 69 and 70:
Dynamic prediction of response to P
Page 71 and 72:
Page 73 and 74:
Page 75 and 76:
Page 77 and 78:
References Dynamic prediction of re
Page 81 and 82:
Cha pter 2.4 Dynamic prediction of
Page 83 and 84:
INTRODUCTION Dynamic prediction of
Page 85 and 86:
For the indirect approach we rewrit
Page 87 and 88:
logit pi,j = logit Pr(Ri =1|visit =
Page 89 and 90:
Dynamic prediction of response usin
Page 91 and 92:
Page 93 and 94:
Page 95 and 96:
Page 97 and 98:
Page 99 and 100:
Page 101 and 102:
Table 1. Results of different stopp
Page 103 and 104:
Page 105:
Page 108 and 109:
Chapter 2.5 106 ABSTRACT Peginterfe
Page 110 and 111:
Chapter 2.5 108 and placebo daily.
Page 112 and 113:
Chapter 2.5 110 for patients with a
Page 114 and 115:
Chapter 2.5 112 Mean HBV DNA declin
Page 116 and 117:
Chapter 2.5 114 peginterferon and n
Page 118 and 119:
Chapter 2.5 116 hepatocellular carc
Page 120 and 121:
Chapter 2.5 118 13. Werle-Lapostoll
Page 122:
Chapter 2.5 120 Greece - G Germanid
Page 127 and 128:
Chap ter 3.1 Long-term clinical out
Page 129 and 130:
INTRODUCTION Glycyrrhizin for IFN-n
Page 131 and 132:
Statistics Glycyrrhizin for IFN-non
Page 133 and 134:
Glycyrrhizin for IFN-non responders
Page 135 and 136:
Table 2. Time dependent Cox regress
Page 137 and 138:
Page 139 and 140:
Page 143 and 144:
Cha pter 3.2 Discriminant analysis
Page 145 and 146:
Introduction Discriminant analysis
Page 147 and 148:
Discriminant analysis using a MLMM
Page 149 and 150:
Estimation Discriminant analysis us
Page 151 and 152:
Page 153 and 154:
where wi,k(y i, θ) = (k =1,...,K).
Page 155 and 156:
Page 157 and 158:
Page 159 and 160:
Page 161 and 162:
Page 163 and 164:
Page 165 and 166:
Page 167 and 168:
Page 169 and 170:
Page 171 and 172:
Appendix Discriminant analysis usin
Page 175:
Cha pter 4 Statistical models of ea
Page 178 and 179:
Chapter 4.1 176 ABSTRACT Nucleoside
Page 180 and 181:
Chapter 4.1 178 at day 1 at t =0 an
Page 182 and 183:
Chapter 4.1 180 Table 1. Baseline c
Page 184 and 185:
Chapter 4.1 182 Figure 1.
Page 186 and 187:
Chapter 4.1 184 Figure 1. Viral dec
Page 188 and 189:
Chapter 4.1 186 suppression in seru
Page 190 and 191:
Chapter 4.1 188 13. Seifer M, Hamat
Page 193 and 194:
Cha pter 4.2 Viral dynamics during
Page 195 and 196:
INTRODUCTION Viral dynamics during
Page 197 and 198: Viral dynamics during tenofovir the
Page 201 and 202: log HBV DNA (copies/mL) 10.0 9.0 8.
Page 211 and 212: Chap ter 4.3 Modelling of early vir
Page 213 and 214: INTRODUCTION HBV viral kinetics dur
Page 215 and 216: HBV viral kinetics during PEG-IFN 2
Page 229: HBV viral kinetics during PEG-IFN 2
Page 233 and 234: SUMMARY AND CONCLUSION Summary and
Page 235 and 236: Summary and conclusion 233 The mode
Page 237 and 238: Summary and conclusion 235 The infe
Page 239: Summary and conclusion 237 Early st
Page 243 and 244: SAMENVATTING EN CONCLUSIE Samenvatt
Page 245 and 246: Samenvatting en conclusie 243 Er we
Page 247: Samenvatting en conclusie 245 Data
Page 253: Dan kwoord
Page 256 and 257: Dankwoord 254 Lieve Marion en Margr
Page 259 and 260: BIBLI OGRAPHY Bibliography 257 1. K
Page 261 and 262: Bibliography 259 Interferon-ribavir
Page 263 and 264: Bibliography 261 Long term clinical
Page 265 and 266: Bibliography 263 Flares in chronic
Page 267 and 268: Bibliography 265 Genetic characteri
Page 269: Bibliography 267 106. Reijnders JG,
show all

View PDF Version - RePub - Erasmus Universiteit Rotterdam

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?