Il dolore cronico Medicina Generale - Ministero della Salute

Appendice 1 • I farmaci oppiacei nella terapia del dolore 137
Questi processi, caratterizzati da grande variabilità sia nello stesso individuo che
tra individui diversi, possono comportare uno sviluppo di tolleranza costante, durante
la somministrazione a lungo termine, o insorgere e progredire in modo accelerato
nella fase iniziale del trattamento terapeutico.
Dipendenza (addiction, “dedizione” alla sostanza, dipendenza psichica). Non è
un effetto delle proprietà farmacologiche degli oppiacei, si tratta di una sindrome
psicologica e comportamentale caratterizzata da un fenomeno di dipendenza da
farmaco e da comportamenti aberranti, che spingono il soggetto a un’assunzione
compulsiva del farmaco stesso.
Meccanismi ipotetici all’origine di tolleranza e dipendenza
Tra i meccanismi biologici alla base del fenomeno della tolleranza agli oppiacei,
quello più accreditato sembra essere legato a un mancato accoppiamento (funzionale)
tra il recettore oppioide e la proteina G (guanine nucleotide binding protein),
deputata al trasferimento all’interno della cellula degli effetti che conseguono alla
formazione del complesso oppioide-recettore. Questo comporta una desensibilizzazione
a cui fa seguito l’internalizzazione del recettore stesso da parte della
membrana cellulare.
Le beta-arrestine sono tra le più importanti proteine coinvolte nella desensibilizzazione
e internalizzazione dei recettori.
Il trattamento a lungo termine con morfina produce una vera e propria desensibilizzazione
e down-regulation recettoriale che appare cruciale, secondo recenti
studi, nello sviluppo della tolleranza per gli oppiacei.
Vi sono altri meccanismi che possono avere un ruolo nella genesi del fenomeno
della tolleranza, come i neuropeptidi “anti-oppiacei”.
FARMACOGENETICA
La farmacogenetica del dolore si occupa dello studio dei geni coinvolti nella modulazione
dello stimolo nocicettivo, nella suscettibilità allo stimolo doloroso e,
soprattutto, nella variabilità interindividuale della risposta ai farmaci analgesici,
tra i quali gli oppiacei.
La classe di geni che presentano polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) comprende:
OPRM1 (m-opioid receptor): appartiene a una famiglia di recettori che mediano
la risposta fisiologica all’azione degli oppiacei endogeni, quali le endorfine, le
encefaline e le dinorfine, e degli oppiacei esogeni, quali la morfina.
OPRM1: il genotipo wild-type di questo polimorfismo è associato a una maggiore
riduzione del dolore rispetto al genotipo mutato.
Gene COMT (catecolo-O-metiltransferasi): un frequente polimorfismo di questo