KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
EKSEMPEL 100
128
N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroksy(fenyl)metyl)pyrrolidin-2-yl)metyl)fenyl)-2-(3-metyl-
1H-1,2,4-triazol-1-yl)propanamid
5
10
15
20
25
30
En blanding av i-13a (2,00 g, 5,23 mmol), 2-(3-metyl-1H-1,2,4-triazol-1-
yl)propionsyre i-56 (1,00 g, 5,23 mmol), HOAt (1,307 ml, 0,784 mmol) og EDC (2,005
g, 10,46 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min.
Reaksjonsblandingen ble quenchet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med
EtOAc. Det ubehandlede produktet ble renset ved kolonnekromatografi (0-3% MeOH
(10% NH4OH) i DCM. Etter evaporasjon ble produktet ytterligere renset ved kiral
HPLC (AD kolonne, 30% IPA./Heptaner) hvilket ga det rene boc-beskyttede
mellomproduktet, som ble oppløst i et minimalt volum av dioksan og 4 M HCl i
dioksan ble tilsatt. Etter 2 t ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert
under redusert trykk hvilket ga HCl-saltet av tittelforbindelsen. Grunnleggende
reversfase HPLC (0,1% NH 4 OH i H 2 O, MeCN) ga den ønskede frie basen av
tittelforbindelsen. 1 H-NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 8,51 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 13 Hz, 2
H) 7,35-7,29 (m, 4 H), 7,26-7,20 (m ,4 H), 5,20 (q, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 7,5
Hz, 1 H), 3,27-3,22 (m, 2 H), 2,80-2,72 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,82 (d, J = 7,5 Hz, 3
H), 1,79-173 (m, 1 H), 1,52-1,48 (m, 3 H). ESI-MS beregnet for C 24 H 29 N 5 O 2 : Nøyaktig
masse: 419,23, funnet 420,35.
Ved anvendelse av de biologiske analysene beskrevet ovenfor ble human β3
funksjonell aktivitet av Eksempel 100 bestemt til å være mellom 1 til 10 nM.
EKSEMPLENE 101 og 102
(3S)-N[4-({(2S,5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-yl}metyl)fenyl]-5-okso-
1,2,3,5-tetrahydroindolizin-3-karboksamid (Eksempel 101) og (3R)-N-[4-({(2S,5R)-5-
[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-yl}metyl)fenyl]-5-okso-1,2,3,5-
tetrahydroindolizin-3-karboksamid (Eksempel 102)