KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
48
5
10
15
Til en oppløsning av nitrofenylacetylen (fra Trinn F, 41 g, 65,5 mmol) i DMF
(40 ml) ble det tilsatt pyrrolidin (14 ml, 196,5 mmol) og den resulterende blandingen
ble oppvarmet ved 80°C i 3 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og en 10%
oppløsning av eddiksyre i vann (110 ml) ble tilsatt, og den resulterende oppløsningen
omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 t. Blandingen ble hellt opp i vann (300ml) og
ekstrahert med EtOAc (3 x 250 ml); kombinerte EtOAc-lag ble vasket med vann (2 x
250ml), mettet NaCl (100ml), tørket over MgSO 4 , filtrert og evaporert. Residuet ble
renset ved Horizon Flash 75 ved eluering med en gradient stigende fra 100% heksaner
til 50% EtOAc i heksaner hvilket ga 34 g (81%) som en mørk orange olje. 1 H NMR
(600 MHz, CDCl 3 ): 8,17-8,14 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 9H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
4,96 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 3Hz, 1H), 4,16-4,13
(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,72-
1,60 (m, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), -0,13 (s, 3H).
20
Trinn H: (2R, 5S)-2-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]-5-(4-nitro
benzyl)pyrrolidin(2R, 5R)-2-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]-5-(4-
nitrobenzyl)pyrrolidin
25
30
Til en oppløsning av MOZ beskyttet ketonamin (fra Trinn G, 34 g, 56 mmol) i
DCM (350ml) ble det tilsatt TFA (256ml) og den resulterende blandingen ble omrørt
ved romtemperatur i 1,5 t. Oppløsningen ble evaporert under vakuum og residuet
fordelt mellom DCM og mettet NaHCO 3 . Det organiske laget ble tørket over MgSO 4 ,
filtrert og evaporert. Residuet ble oppløst i MeOH (750 ml) og avkjølt til 0°C ved
is/vann-bad. Natriumcyanoborhydrid (21,2 g, 337 mmol) ble deretter tilsatt og den
resulterende blandingen ble omrørt over natten og hensatt inntil oppløsningen hadde
oppnådd romtemperatur. Blandingen ble quenchet ved tilsetning av vann og de