KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
66
5
10
15
Til en oppløsning av produktet fra Trinn A (7,5 g, 19,4 mmol) i vannfri THF
(100 ml) avkjølt ved -78°C ble det tilsatt butyllitium (8,54 ml av en 2,5 M løsning,
21,35 mmol), fulgt av 1-iod-2-fluoretan (6,75 g, 38,8 mmol) og blandingen ble omrørt
ved -78°C i 1 t og ble deretter hensatt inntil oppløsningen hadde oppnådd romtemperatur.
En 10% vekt/vekt oppløsning av sitronsyre (21 ml) ble tilsatt og den
resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble
evaporert for å fjerne THF og fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med EtOAc
(x3). De kombinerte EtOAc-lagene ble vasket med vann, mettet NaCl, tørket over
MgSO 4 , filtrert og evaporert. Residuet ble renset ved MPLC eluent: med gradient
stigende fra 100% Heksaner til 25% EtOAc i Heksaner. Videre rensing ved PREP-
HPLC på en C18 kolonne ved anvendelse av en gradient som stiger fra 100% vann til
95% acetonitril i vann +0,05% TFA ga tittelforbindelsen 500 mg (7%). 1 H NMR
(500MHz CDCl 3 ) δ: 8,22 (br s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,32-4,57 (m, 2H), 4,12-4,25 (m,
2H), 3,95 (t, J = 7,5, 1H), 2,40- 2,52 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,25 (t, J
= 7,1, 3H).
Trinn C: 2-{2-[(Tert-butoksykarbonyl)amino]-1,3-tiazol-4-yl}-4-fluorbutansyre
20
25
Til en oppløsning av produktet fra Trinn B (100 mg, 0,3 mmol) i en blanding av
THF (1 ml) og metanol (0,3 ml) ble det tilsatt en oppløsning av litiumhydroksid (0,3 ml
av en 1 M løsning, 0,3 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 90 min. 1N HCl (0,3 ml, 0,3 mmol) ble tilsatt og blandingen evaporert
til tørrhet. Det resulterende råproduktet ble anvendt umiddelbart uten rensing.
30
MELLOMPRODUKT 26
Fremstilling av 2-fluor-5,6-dihydro-4H-syklopenta[d][1,3]-taizol-4-karboksylsyre (i-
26)